[发明专利]用于阿尔茨海默病的治疗和/或预防的组合物

说明书

本发明提供用于阿尔茨海默病的治疗和/或预防的组合物，其具有改善的治疗或预防的效果和减少副的作用。本发明的用于阿尔茨海默病的治疗和/或预防的组合物包含：选自由作为第1有效成分的甘油磷酸胆碱(G)及其药理学上允许的盐组成的组中的至少一种化合物；和选自由作为第2有效成分的橙皮苷(H)、柚皮芸香苷(N)、及它们的药理学上允许的盐组成的组中的至少一种化合物。该组合物促进再髓鞘化，促进α‑分泌酶的活性，并且也抑制β‑分泌酶的表达。

技术领域

本发明涉及用于阿尔茨海默病的治疗和/或预防的组合物。

背景技术

在正迎来超老龄化社会的如今，到医疗机构就诊的痴呆症患者的数量正急剧增加，根据2015年的世界阿尔茨海默报告，2015年在全世界中生存着4，680万人的痴呆症患者，预计到2050年为止将增加至1亿3，150万人。该数值每过20年就变为约2倍，警示痴呆症为在全球规模上带来危机的疾病。因此，当务之急为建立针对痴呆症有效果的治疗方法和预防方法。

占据作为痴呆症的原因中最多的阿尔茨海默病，虽然以进行性的痴呆为主要病情，但作为病理学特征而在脑内确认了多处老年斑、神经原纤维变化，也确认了由神经元的脱落导致的脑的萎缩，因此，认为阿尔茨海默病发病的原因为灰白质部位的神经细胞的变性和脱落。即，目前认为伴随着淀粉样蛋白前体蛋白质的代谢异常的脑内淀粉样蛋白β蛋白质的凝聚沉积(下文中，将淀粉样蛋白前体蛋白质表示为“APP”，将淀粉样蛋白β蛋白质表示为“Aβ”。)从而导致老年斑形成，而以该Aβ的凝聚沉积作为起因，引起神经原纤维变化的形成、神经元的消失、进而发生认知智力的降低。另外，已经明确显示在Aβ凝聚的过程中形成的可溶性Aβ低聚物与神经突触的减少有关，而神经突触的减少与痴呆症的严重程度密切相关。为此，已广泛研究了以减少Aβ特别是可溶性Aβ低聚物的表达量为目的的阿尔茨海默病的治疗方法和/或预防方法。

另一方面，近年来，报道了在阿尔茨海默病患者的脑中确认到白质异常，特别是髓鞘的减少明显，不仅在作为初期髓鞘形成部位的胼胝体压部、作为后期髓鞘形成部位的胼胝体膝部，就连海马CAI下部区域也可以观察到白质异常，提示了在轻度认知功能障碍和阿尔茨海默病中，白质部位的轴突变性和脱髓鞘为重要因素的可能性，因此，已经研究了以恢复脱髓鞘为目的的阿尔茨海默病的治疗方法和/或预防方法。

在非专利文献1(J neurosci Res 85：954-966，2007)中，报道了在由于适用老化及作为脱髓鞘诱导药Cuprizone而诱发的脱髓鞘之间，磷酸化髓鞘碱性蛋白，特别是经磷酸化的分子质量21.5kDa的髓鞘碱性蛋白(下文中，将髓鞘碱性蛋白表示为“MBP”，将磷酸化MBP表示为“p-MBP”，将分子质量为XkDa的MBP表示为“XkDaMBP”，将磷酸化的XkDaMBP表示为“p-XkDaMBP”)的量显著减少；以及，髓鞘形成的触发分子为免疫球蛋白Fc受体，Fc受体和Fyn的触发分子作为信号，调节小G蛋白(Rho)的开及关，进一步将作为其效应子的MAPK发生活化而促进MBP的磷酸化，使髓鞘膜叠层化，保持髓鞘的压缩，进一步，报道了通过人参养荣汤的施用实现了在Cuprizone处理小鼠及老年小鼠中的脱髓鞘的恢复，人参养荣汤实现了以FcRγ/Fyn-Rho(Racl)-MAPK(P38 MAPK)-p-MBP信号传导系统为目标的有效治疗。在该文献中，报道了在对31个月大的老年小鼠施用人参养荣汤2个月后，认定了如下脱髓鞘的恢复：作为脱髓鞘发展的量度的G-比值(轴突的直径，相对于轴突及轴突周围的髓鞘的直径的比例)的值从施用前的约0.82，降低至约0.73，与3个月大的小鼠(G-比值的值为约0.75)相媲美(参考该文献的图1C)。另外，在非专利文献2(Psychogeriatics 2015.[doi：10.1111/psyg.12125])中，报道了对用多奈哌齐效果不够的轻症～中症的阿尔茨海默病患者进行了人参养荣汤24小时的合用施用，结果与多奈哌齐单独组相比，确认到对保持认知功能和抑郁状态的有意义的改善。