[发明专利]基于HLA的方法和组合物及其用途

权利要求书

1.一种开发治疗剂或生成肽数据库的方法，其包括：

（a）在细胞中表达亲和受体标记的HLA蛋白，其中所述亲和受体标记的HLA蛋白包含由受试者表达的HLA等位基因所编码的序列，其中所述亲和受体标记的HLA蛋白由重组多核酸编码，该重组多核酸包含：

（i）由受试者表达的HLA等位基因的编码序列，该序列连接至

（ii）编码亲和受体肽的序列，

从而形成亲和受体标记的HLA-肽复合物，其中所述亲和受体标记的HLA-肽复合物包含跨膜结构域，不被排出，并且在表达时并入细胞膜中；

（b）鉴定所述亲和受体标记的HLA-肽复合物的HLA等位基因特异性肽或复合物；以及

（c）（i）基于所鉴定的HLA等位基因特异性肽或复合物的一个或多个序列开发治疗剂，或（ii）生成包含所鉴定的HLA等位基因特异性肽或复合物的一个或多个序列的HLA等位基因特异性肽数据库；

其中所述治疗剂包括：

（1）包含所述一个或多个序列的一种或多种肽，

（2）编码所述一种或多种肽的多核苷酸，

（3）包含所述一种或多种肽的一种或多种APC，

（4）与所述一种或多种肽复合的HLA特异性T细胞受体，和/或

（5）包含与所述一种或多种肽复合的HLA特异性T细胞受体或嵌合T细胞受体的细胞。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括基于所鉴定的HLA等位基因特异性肽或复合物的一个或多个序列开发治疗剂。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述治疗剂对受试者是特异性的。

4.根据权利要求2所述的方法，其中所述治疗剂对疾病是特异性的。

5.根据权利要求2所述的方法，其中所述方法还向患有疾病的受试者施用所述治疗剂。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗剂的所述一种或多种肽中的至少一种与所鉴定的相应HLA等位基因特异性肽长度相同或更长。

7.根据权利要求5所述的方法，其中所述方法进一步包括向所述受试者施用佐剂。

8.根据权利要求5所述的方法，其中所述疾病是癌症、自身免疫性疾病或感染性疾病。

9.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法进一步包括基于所鉴定的HLA等位基因特异性肽或复合物的一个或多个序列，配制对表达所述HLA等位基因的受试者具有特异性的治疗剂。

10.根据权利要求1所述的方法，其中所述亲和受体标记的HLA-肽复合物的肽被所述细胞内源加工并呈递。

11.根据权利要求1所述的方法，其中所述亲和受体标记的HLA-肽复合物的肽是内源肽。

12.根据权利要求1所述的方法，其中所述重组多核酸包含编码第一亲和受体标记的HLA的第一序列和编码第二亲和受体标记的HLA的第二序列，

其中所述第一序列包含

（a）编码第一HLA的第一HLA等位基因的序列，其连接至

（b）编码第一亲和受体肽的序列；

其中所述第二序列包含

（c）编码第二HLA的第二HLA等位基因的序列，其连接至

（d）编码第二亲和受体肽的序列；

其中所述第一HLA等位基因和所述第二HLA等位基因是不同的HLA。

13.根据权利要求1所述的方法，其中鉴定包括鉴定HLA等位基因特异性肽的序列。

14.根据权利要求1所述的方法，其中鉴定包括鉴定与受试者表达的HLA等位基因结合的HLA等位基因特异性肽。