[发明专利]治疗多发性硬化症的组合物和方法

说明书

本发明提供治疗多发性硬化症(MS)的组合物和方法。所公开的方法的一个实施方式向MS患者口服第一量的阿司匹林和第二量的富马酸或其酯或盐。在一些实施方式中，阿司匹林以每天约80 mg至约500 mg给药，富马酸或其酯或盐以每天约360 mg给药。

相关申请的交叉引用

本申请根据35 U.S.C.§ 119(e)要求2017年3月17日提交的美国临时申请62/473,080号以及2017年12月4日提交的临时申请62/594,493号的权益，通过引用将其全部内容合并至本文中。

背景

多发性硬化症(MS)是影响中枢神经系统的最常见的自身免疫疾病。2013年，全球约有230万人受到影响，不同地区和不同人群的感染率差异很大。死于多发性硬化症的人数由1990年的12,000人上升到2013年的约20,000人。这种疾病通常始于20至50岁，女性发病率是男性的两倍。

多发性硬化症由Jean-Martin Charcot于1868年首次描述。疾病名多发性硬化症是指在大脑和脊髓的白质上形成的众多疤痕。MS是一种脱髓鞘疾病，其中大脑和脊髓中神经细胞的绝缘护套(insulating covers)被损害。这种损害会破坏神经系统多个部分的通信能力，导致一系列体征和症状，包括身体上的、心理上的和精神上的问题。具体症状可包括复视、单眼失明、肌无力、感觉障碍或协调障碍。MS有几种形式，新症状或者出现在单独的发作中(复发形式)，或者随着时间推移逐渐积累(渐进形式)。在发作间隔期，症状可能会完全消失。但是，永久的神经系统问题通常仍然存在，尤其是随着疾病进展更是如此。

尽管病因尚不清楚，但潜在的机制被认为是免疫系统导致的破坏或产髓磷脂细胞的失效。可能的原因包括遗传因素和环境因素，例如由病毒感染引起。通常根据出现的体征和症状以及支持性的医学检查结果来诊断MS。

目前尚无治愈多发性硬化症的方法。治疗方法旨在改善发作后的机体功能并预防新的发作。用于治疗MS的药物虽然有些许效果，但具有副作用，并且患者耐受性差。物理疗法可以帮助患者改善机体功能。

已有报道显示，富马酸二甲酯(DMF)及其代谢产物富马酸单甲酯(MMF)是用于复发缓解型多发性硬化症(RMMS)的有效治疗方法。DMF和MMF均可激活核因子E2相关因子2(Nrf2)转录途径，从而诱导RMMS患者的抗炎和神经保护方式。然而，约30％至40％的治疗个体患有与DMF和MMF有关的皮肤潮红。因此，这种不利影响限制了DMF和MMF在治疗MS中的使用。

概述

本文提供了可以用富马酸或其酯或盐(例如富马酸二甲酯(DMF)、富马酸单甲酯(MMF)或其组合)适当治疗的疾病的治疗方案。此类疾病的例子包括多发性硬化症(MS)、牛皮癣、类脂质渐进性坏死、环形肉芽肿、结节病、肉芽肿性和炎症性皮肤病、扁平苔藓性毛发红糠疹、慢性盘状红斑狼疮、类脂质渐进性坏死、肉芽肿性唇炎、环状弹性巨细胞肉芽肿(annular elastotic giant cell granuloma)、恶性黑色素瘤、红斑狼疮、斑秃(aplopeciaareata)、化脓性汗腺炎、其他肉芽肿性和炎症性皮肤疾病、其他炎症性疾病(例如结肠炎)、肿瘤中的DNA损伤、胃肠道溃疡、II型胶原降解和其他免疫调节性疾病。在一些实施方案中，该治疗方法能够有效地使用低于其推荐使用剂量(例如每天480mg)的日剂量的富马酸或其酯或盐，而不损害治疗结果。

发明人令人惊讶地发现，本文所述的方法和药物组合物可以提高富马酸或其酯或盐(例如富马酸二甲酯)的生物利用度，从而可以施用显著更低的剂量(例如每天420、400或360 mg)，而不会影响治疗效果。另外，在一些实施方案中，该治疗方法允许患者耐受更高剂量的富马酸或其酯或盐(鉴于患者的状况和其他需求，可能需要更高剂量)。