[发明专利]用于治疗结核病的化合物

说明书

本发明涉及一种用于治疗结核病的化合物和组合物。这些化合物可用于靶向F‑ATP合酶的F₁域，并且可与贝达喹啉或6‑氯‑2‑乙基‑N‑[[4‑[4‑[4‑(三氟甲氧基)苯基]哌啶‑1‑基]苯基]甲基]咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑甲酰胺(Q203)或其组合。

技术领域

本发明涉及一种用于治疗结核病的化合物和组合物。

背景技术

以下对本发明背景的讨论旨在促进对本发明的理解。但是应理解，此讨论并不是承认或认可所提及的任何材料在本申请的优先权日在任何司法管辖区均已出版、已知或为公知常识的一部分。

结核病(TB)是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)引起的传染病。需要新的治疗策略来应对结核病的大范围流行以及多药耐药性(MDR)和广泛耐药性(XDR)形式的结核病的传播，这仍然是世界范围内一项严重的公共卫生挑战。

贝达喹啉(BDQ；)是一种抗结核性化合物，在化学归类上属于二芳基喹啉。但是，尽管BDQ在临床上取得了成功，但相关报道表明，在广泛耐药性结核病(XDR-TB)患者体内发现了对BDQ的临床耐药性。

因此，需要开发一种用于治疗结核病的化合物或其组合物。

发明概述

在第一方面中，提供了一种具有下式表示的结构的化合物：

其中R¹和R^1a独立地为H、卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、OH；

R²＝H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷基醇、C₁-C₄烷氧基、-CH₂COOEt；

R³＝H、C₁-C₄烷基；

R⁴＝H、卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基；

X、Y和Z独立地为C或N。

有利地，本发明化合物靶向F-ATP合酶。F₁F_O ATP合酶(F-ATP合酶)是满足分枝杆菌生命周期中增殖性需氧阶段以及低氧休眠阶段的能量需求所必需的酶之一。该酶由九个化学计量亚单位α₃:β₃:γ:δ:ε:a:b:b’:c₉构成，并且分为膜嵌入F_O域(a:b:b’:c₉)和水溶性F₁部分(α₃:β₃:γ:δ:ε)。所述F₁域含有形成α₃:β₃六聚物的三个催化性αβ-对，其中ATP合成或ATP水解在所述催化性αβ-对中发生。该催化性α₃:β₃-顶部通过两个中心柄亚单元γ、ε和外围柄与离子泵送F_O部分相连。所述F_O域含有：亚单元a；以及一个由9个c亚单元组成的环结构。建议使用c环的旋转运动来触发中心亚单元γ和ε的旋转，从而致使核苷酸结合亚单元α和β发生连续构象变化，然后将ADP+Pi合成为ATP。