[发明专利]含有吡喃并联吡啶化合物的治疗剂

说明书

一种由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐具有作为用于治疗原发性震颤、小纤维神经病变、肌张力障碍、与阿尔茨海默病有关的癫痫、与脑肿瘤有关的癫痫或脑肿瘤的药剂的潜在用途。

技术领域

本发明涉及一种用于治疗与阿尔茨海默病有关的原发性震颤、小纤维神经病变、肌张力障碍、癫痫，与脑肿瘤有关的癫痫，或脑肿瘤的药剂，该药剂包含具有α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体抑制作用的吡喃并联吡啶化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。

背景技术

原发性震颤是一种病理性疾病，主要在摆姿势和行动时仅表现为震颤，没有因果因素，包括既存疾病、器官异常、创伤和用药史。在许多情况下，原发性震颤在大约40岁时发展，随着衰老而加剧，并持续一生。发病频率随年龄增长而增加。对于原发性震颤的发作，发现伴有家族性趋势的原发性震颤常常在常染色体显性遗传中传递，并被称为家族性震颤；以及在老年人中发展的原发性震颤被称为老年性震颤。

尽管药物治疗主要针对原发性震颤进行，但是原发性震颤的保险责任范围内证明具有功效的唯一药物是普萘洛尔(propranolol)，其被治疗指南推荐作为首选药物(参见非专利文献1)。然而，具有哮喘、心动过缓、糖尿病、心力衰竭或嗜铬细胞瘤等并发症的患者具有普萘洛尔的禁忌症。虽然该指南还建议将抗癫痫药扑痫酮(primidone)作为首选药物，但扑痫酮会引起副作用，包括嗜睡和镇静。由于有关效果或副作用的问题，56.3％的患者停止服用这种首选药物，并使用抗癫痫药等，例如氯硝西泮、托吡酯、加巴喷丁和普瑞巴林作为佐剂(参见非专利文献2)。然而，这些药物尚未完全证明具有功效并且可能需要使用多种药物或药物转换，并且还存在副作用的发展问题，包括心动过缓、低血压、头晕、镇静、体重增加、疲劳、嗜睡、共济失调和恶心，因此目前没有足够令人满意的治疗剂(参见非专利文献3)。已知酒精可减轻原发性震颤的症状，并且其长期使用会导致高风险的酒精中毒(参见非专利文献4)。

尽管存在许多如上所述的现有药物的情况，但是具有日常生活困难和QOL显著降低的患者是已知的(参见非专利文献5)，并且开发对于原发性震颤有效的药物是一直以来的需求。

虽然原发性震颤的病理机制尚不清楚，但是原发性震颤被认为是中枢震颤(central tremor)的一种。已给予哈马林(哈马林)的动物用作原发性震颤的动物模型。通过哈马林诱导在行动时4Hz至12Hz的震颤，并且使用用于治疗原发性震颤的药物减弱震颤。哈马林具有诱导下橄榄核的神经元活动同时激发的作用，因此预期这是产生震颤的原因(参见非专利文献6)。

虽然之前的报道称2,3-二氧代-6-硝基-1,2,3,4-四氢苯并[f]喹喔啉-7-磺酰胺(NBQX)(AMPA受体和红藻氨酸受体的拮抗剂)抑制哈马林动物模型中的震颤(参见非专利文献7)，但是已知还没有对震颤具有抑制作用的吡喃并联吡啶化合物。

小纤维神经病变(SFN)是一种新的疾病概念，是指周围神经病变中的主要具有小纤维损伤的一组病变。

周围神经包括由运动神经和感觉神经组成的躯体神经，以及非自主控制体内器官功能的自动神经系统，并且这些神经受损的疾病被称为周围神经病变。据报道，2.4％的一般人群和8％的55岁或以上的人受影响，因此存在极大数量的患者(非专利文献8和非专利文献9)。感觉神经和自动神经根据髓鞘的存在与否、纤维的厚度以及传导速度的差异大致分类为Aβ、Aδ和C纤维(非专利文献10)。Aβ纤维各自是具有髓鞘且直径大的纤维，并且涉及快速神经传导并且主要传递触感和压觉。Aδ纤维各自具有髓鞘，其直径小于Aβ纤维的直径，并且传递相对快速的热感和痛觉。C纤维各自是缺少髓鞘且直径小的纤维，并且在感觉神经中传递持续且缓慢的内脏疼痛和温度，并控制节后自主神经纤维中的自动神经。

传导速度主要在周围神经病变的测试中测量，但这种方法主要仅检查大Aβ纤维的功能。然而，随着诊断技术的最新进展，用皮肤活组织检查来检查小纤维(Aδ纤维和C纤维)损伤的方法已经变得普遍。与此相关，提出SFN作为疾病概念，指示主要是小纤维受损的一种外周神经病变，并且已经变得普遍。