[发明专利]用于免疫疗法的CD19组合物和方法

权利要求书

1.一种用于在细胞或受试者中诱导免疫应答的组合物，其包含第一效应模块，所述效应模块包含可操作地连接至至少一种免疫治疗剂的第一刺激物应答元件(SRE)。

2.如权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种治疗剂选自嵌合抗原受体(CAR)和抗体。

3.如权利要求2所述的组合物，其中所述第一SRE对至少一种刺激物有应答或与至少一种刺激物相互作用。

4.如权利要求3所述的组合物，其中所述第一SRE为去稳定结构域(DD)。

5.如权利要求4所述的组合物，其中所述DD来源于亲本蛋白或与所述亲本蛋白相比具有一个、两个、三个或更多个氨基酸突变的突变蛋白，其中所述亲本蛋白选自：

(a)包含氨基酸序列SEQ ID NO.3的人蛋白FKBP，

(b)包含氨基酸序列SEQ ID NO.1的人DHFR(hDHFR)，

(c)包含氨基酸序列SEQ ID NO.2的大肠杆菌DHFR(ecDHFR)，

(d)包含氨基酸序列SEQ ID NO.4的PDE5，

(e)包含氨基酸序列SEQ ID NO.5的PPARγ，

(f)包含氨基酸序列SEQ ID NO.6的CA2，和

(g)包含氨基酸序列SEQ ID NO.7的NQO2。

6.如权利要求5所述的组合物，其中所述亲本蛋白为hDHFR，并且所述DD包含具有以下的突变蛋白：

(a)选自以下的单突变：hDHFR(I17V)、hDHFR(F59S)、hDHFR(N65D)、hDHFR(K81R)、hDHFR(A107V)、hDHFR(Y122I)、hDHFR(N127Y)、hDHFR(M140I)、hDHFR(K185E)、hDHFR(N186D)、hDHFR(M140I)、hDHFR(WT的氨基酸2-187；N127Y)、hDHFR(WT的氨基酸2-187；I17V)、hDHFR(WT的氨基酸2-187；Y122I)和hDHFR(WT的氨基酸2-187；K185E)；

(b)选自以下的双突变：hDHFR(C7R、Y163C)、hDHFR(A10V、H88Y)、hDHFR(Q36K、Y122I)、hDHFR(M53T、R138I)、hDHFR(T57A、I72A)、hDHFR(E63G、I176F)、hDHFR(G21T、Y122I)、hDHFR(L74N、Y122I)、hDHFR(V75F、Y122I)、hDHFR(L94A、T147A)、DHFR(V121A、Y22I)、hDHFR(Y122I、A125F)、hDHFR(H131R、E144G)、hDHFR(T137R、F143L)、hDHFR(Y178H、E18IG)、hDHFR(Y183H、K185E)、hDHFR(E162G、I176F)、hDHFR(WT的氨基酸2-187；I17V、Y122I)、hDHFR(WT的氨基酸2-187；Y122I、M140I)、hDHFR(WT的氨基酸2-187；N127Y、Y122I)、hDHFR(WT的氨基酸2-187；E162G、I176F)和hDHFR(WT的氨基酸2-187；H131R、E144G)和hDHFR(WT的氨基酸2-187；Y122I、A125F)；

(c)选自以下的三突变：hDHFR(V9A、S93R、P150L)、hDHFR(I8V、K133E、Y163C)、hDHFR(L23S、V121A、Y157C)、hDHFR(K19E、F89L、E181G)、hDHFR(Q36F、N65F、Y122I)、hDHFR(G54R、M140V、S168C)、hDHFR(V110A、V136M、K177R)、hDHFR(Q36F、Y122I、A125F)、hDHFR(N49D、F59S、D153G)、hDHFR(G21E、I72V、I176T)、hDHFR(WT的氨基酸2-187；Q36F、Y122I、A125F)、hDHFR(WT的氨基酸2-187；Y122I、H131R、E144G)、hDHFR(WT的氨基酸2-187；E31D、F32M、V116I)和hDHFR(WT的氨基酸2-187；Q36F、N65F、Y122I)；或

(d)选自以下的四突变或更高突变：hDHFR(V2A、R33G、Q36R、L100P、K185R)、hDHFR(WT的氨基酸2-187；D22S、F32M、R33S、Q36S、N65S)、hDHFR(I17N、L98S、K99R、M112T、E151G、E162G、E172G)、hDHFR(G16S、I17V、F89L、D96G、K123E、M140V、D146G、K156R)、hDHFR(K81R、K99R、L100P、E102G、N108D、K123R、H128R、D142G、F180L、K185E)、hDHFR(R138G、D142G、F143S、K156R、K158E、E162G、V166A、K177E、Y178C、K185E、N186S)、hDHFR(N14S、P24S、F35L、M53T、K56E、R92G、S93G、N127S、H128Y、F135L、F143S、L159P、L160P、E173A、F180L)、hDHFR(F35L、R37G、N65A、L68S、K69E、R71G、L80P、K99G、G117D、L132P、I139V、M140I、D142G、D146G、E173G、D187G)、hDHFR(L28P、N30H、M38V、V44A、L68S、N73G、R78G、A97T、K99R、A107T、K109R、D111N、L134P、F135V、T147A、I152V、K158R、E172G、V182A、E184R)、hDHFR(V2A、I17V、N30D、E31G、Q36R、F59S、K69E、I72T、H88Y、F89L、N108D、K109E、V110A、I115V、Y122D、L132P、F135S、M140V、E144G、T147A、Y157C、V170A、K174R、N186S)、hDHFR(L100P、E102G、Q103R、P104S、E105G、N108D、V113A、W114R、Y122C、M126I、N127R、H128Y、L132P、F135P、I139T、F148S、F149L、I152V、D153A、D169G、V170A、I176A、K177R、V182A、K185R、N186S)和hDHFR(A10T、Q13R、N14S、N20D、P24S、N30S、M38T、T40A、K47R、N49S、K56R、I61T、K64R、K69R、I72A、R78G、E82G、F89L、D96G、N108D、M112V、W114R、Y122D、K123E、I139V、Q141R、D142G、F148L、E151G、E155G、Y157R、Q171R、Y183C、E184G、K185del、D187N)。