[发明专利]使用BCL-2抑制剂连同α-发射放射免疫治疗来治疗癌症的方法

说明书

本发明提供了用于治疗患有癌症的对象的方法，其包括向对象施用(i)BCL‑2抑制剂连同(ii)靶向对象中癌细胞的α‑发射同位素标记的试剂，其中BCL‑2抑制剂和标记的试剂的量是在彼此联合施用时治疗有效的。本发明还提供了用于诱导癌细胞死亡的方法，其包括使细胞与(i)BCL‑2抑制剂连同(ii)靶向癌细胞的α‑发射同位素标记的试剂接触，其中BCL‑2抑制剂和标记的试剂的量在同时与细胞接触时有效诱导细胞死亡。

本申请要求保护2017年4月28日提交的美国临时申请号62/491,803的权益，其内容通过引用并入本文。

在本申请通篇引用了多种出版物。这些出版物的公开内容通过引用并入本申请中，以便更全面地描述本发明所属的技术水平。

技术领域

本发明涉及使用BCL-2抑制剂连同靶向对象中癌细胞的α-发射同位素标记的试剂的治疗有效方案来治疗患有癌症的对象。

背景技术

BCL-2抑制剂

BCL-2抑制剂具有治疗恶性肿瘤(malignancy)的潜力。一种这样的BCL-2抑制剂是维奈托克(venetoclax)，其为已被批准用于治疗慢性淋巴细胞性白血病(“ChronicLymphocytic Leukemia，CLL”)的药物(1)。维奈托克与BCL-2的BH3结合槽(BH3-bindinggroove)结合，替换促凋亡蛋白(如BIM)以启动线粒体外膜透化(Mitochondrial OuterMembrane Permeabilization，“MOMP”)、细胞色素c的释放和胱天蛋白酶活化，最终导致程序性癌细胞死亡(即凋亡)(2)。

凋亡是除坏死和自噬之外癌细胞中的一种细胞死亡机制(3)。理想地，通过改变促凋亡和抗凋亡刺激之间的平衡，维奈托克会促进癌细胞的程序性细胞死亡并因此改善癌症患者结果。

然而，凋亡是一个复杂的途径。癌细胞可发展多种机制来规避和/或消除旨在引起凋亡性死亡的给定治疗策略(4)(如该参考文献的图1中所示)。例如，X连锁的XIAP可消除BCL-2的阻断。XIAP是充分表征的凋亡蛋白抑制剂(IAP)(5)。事实上，大多数人癌症含有高水平的IAP，例如XIAP(6)。

在图7中可看到规避BCL-2抑制剂作用的其他可能的机制。这些机制包括阻断胱天蛋白酶8的活化以防止维奈托克对BAX/BCL-2轴的下游活性。同样，刺激或解阻凋亡途径的一部分可能不足以引起凋亡，因为仍然需要促凋亡刺激来触发凋亡途径(7)、(8)。

因此，并非所有的癌细胞响应于BCL-2抑制剂。例如，在一个维奈托克试验中，尽管大多数患者(79.4％)对维奈托克有一定水平的响应，但是完全响应率(包括具有不完全骨髓恢复的完全响应)为7.5％(2)。此外，维奈托克对中性粒细胞具有显著的骨髓抑制作用，40％的患者经历3级和/或4级中性粒细胞减少(2)。

辐射

辐射是公认的治疗癌症的方法。已知辐射的细胞效应包括细胞周期停滞、突变、凋亡、坏死和自噬(9)。辐射相关的细胞损伤介质包括：(i)直接LED(线性能量沉积)；(ii)ROS(活性氧)；和(iii)RNS(活性氮)(9)。

这些介质通过以下机制导致细胞损伤/杀伤/停滞：(i)DNA损伤(9)(例如，双链DNA断裂(最有效)、单链DNA断裂(效率较低，可修复)、DNA碱基损伤(效率最低，可修复)和DNA交联)；(ii)对凋亡级联的直接作用(例如，胱天蛋白酶的直接活化和对IAP的损伤)(10)；以及(iii)旁观者效应(即，未被辐射直接损伤的细胞的损伤或杀伤，所述损伤或杀伤通过间隙连接通讯和/或来自靶细胞的细胞因子介导发生)(11)。

组合治疗的不可预测性