[发明专利]使用流式细胞术数据的人工神经网络分析进行癌症诊断的系统和方法

说明书

本公开内容提供了用于诊断和表征受试者的癌症的设备和系统。设备包括用于分离和表征来自受试者的细胞的流式细胞术系统，以及用于分析流式细胞术数据的人工神经网络。

交叉引用

本专利申请是于2017年2月28日提交的美国专利申请序列号15/445,913的继续申请，其通过引用整体并入本文。

背景技术

在人的一生中，大约三分之一的女性和二分之一的男性会罹患癌症。仅在美国，每年就有超过560,000人死于该疾病。早期检测和治疗是目前减少癌症死亡的主要方法，特别是在转移前检测到癌症的情况下。对于几乎所有类型的癌症，如果疾病在晚期发现，则5年相对存活率显著降低。此外，晚期癌症治疗的经济成本可能带来额外的负担。到2020年，癌症治疗费用在美国预计达到每年2070亿美元。因此，癌症的早期检测对于提高癌症存活率和降低治疗成本非常重要。

然而，早期检测的方法通常缺乏灵敏度并且产生许多假阳性和假阴性。假阴性导致错失早期介入的机会，假阳性导致额外的不必要的测试，其中可能包括活检以及其他痛苦、有压力和昂贵的程序。由登记为假阳性的测试受试者承担的整体健康负担可能超过那些从癌症早期检测中受益的患者所获得的益处。对于疾病发病率较低的筛查试验尤其如此。此外，传统的筛查试验如结肠镜检查往往是侵入性的；因此，个体经常抗拒接受它们。因此，需要癌症诊断测试产生明确的结果，成本低且微创，并具有很少的假阴性和很少的假阳性。这样的测试对于复发测试、验证或确认测试以及其他需要在进行昂贵且侵入性的后续程序之前验证癌症的初始指征的情况是有用的。在考虑确认测试时，众所周知，高达95％的活检返回阴性结果(意味着痛苦、昂贵的过程未确认癌症的先前指征)。因此，可以确认活检的必要性或消除活检的必要性的简单、非侵入性、廉价的测试对患者和医疗保健系统来说非常有价值。

目前，称为液体活检的诊断类型正在被研究作为通过分析血液样品或其他容易获得的体液来确定测试受试者中癌症的存在的技术。正在研究血液样品的许多不同特性。这包括脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)、蛋白质、微小RNA、外来体和其他潜在的癌症生物标志物的分析。然而，这些液体活检方法中有许多依赖于昂贵的分析技术，如DNA或RNA测序。

这些测试通常需要广泛的多重化水平，这使得它们成本昂贵、难以操作，也难以解释。骨髓衍生的抑制细胞(MDSC)是已知与恶性实体瘤的存在高度相关的细胞类型，并且它们在血液中以较低水平存在。研究表明，MDSC在肿瘤环境中聚集，起到抑制对肿瘤的免疫应答的作用。它们在外周循环中的存在被认为是由于这些未成熟细胞从肿瘤溢出进入脉管系统。大量工作已经显示，与癌症相关的MDSC群的移动可以使用流式细胞术(FlowCytometry)检测，这是一种廉价、广泛使用且可靠的细胞群分析方法。然而，常规流式细胞术数据分析方法在应用于血液样品中的MDSC时不够准确，无法将MDSC用作公众的癌症检测筛选测试的唯一生物标志物。流式细胞仪(flow cytometer)可以处理悬浮在液体培养基中的含有数十万或更多细胞的样品，并提供样品中每个单个细胞的详细区分信息。流式细胞术数据分析的常规方法依赖于被称为门控的技术。门控是将阈值截止值顺序地应用于多维数据集的一维或二维投影的方法，以分离一个或多个特定群，并计数分离的群中的细胞数。虽然这种方法适用于进行研究和一些诊断应用，但对于癌症检测而言，这种分析方法可能是劳动密集型的、主观的，并导致流式细胞仪输出数据的表示非常粗糙，通常会掩盖或忽略大量关于所有细胞群的相对分布和分离的细胞群的分布形状的可用信息。因此，需要可用于可靠地、经济地且以所需的特异性和灵敏度来鉴别指示癌症的靶细胞的流式细胞仪分析方法。

发明内容