[发明专利]用于抑制癌症转移的包含NM23活化剂的药物组合物

说明书

本公开涉及用于抑制癌转移的药物组合物，其包含作为癌转移抑制剂Nm23的活化剂化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分。根据本公开的化合物可以通过刺激与癌症转移相关的Nm23的活性来抑制癌细胞的转移，因此可以有利地用作抑制癌症转移的药物组合物。

【技术领域】

本公开涉及包含新的Nm23活化剂的用于抑制癌症转移的药物组合物。

【背景技术】

癌症转移是决定癌症患者预后的最重要因素之一，并且是决定由癌症引起的死亡的主要过程。在诸如外科手术、放射疗法、化学疗法等癌症疗法中，已经做出了很多努力以提高患者的存活率，但是仍然需要做出努力以提高癌症患者的存活率。研究癌症转移的领域是克服癌症的最后策略之一，并且关于癌症转移抑制剂的研究对于开发抑制转移的药物是必不可少的。

Nm23是编码参与正常组织的发育和分化的蛋白质的基因，并且据报道Nm23的表达在各种转移性细胞系中降低。通常，由150至180个氨基酸组成的Nm23蛋白具有亮氨酸拉链基序，并具有二核苷酸磷酸激酶(NDPK)活性。特别地，Nm23-H1已显示在癌症转移和各种其他细胞机制例如增殖、胚胎发育、分化、肿瘤形成等中起重要作用。图1是示出癌症转移的阶段的图。癌症的转移通过一系列连续阶段发生，在这些阶段中，原发肿瘤中的癌细胞侵袭血管，穿越血管，存活并在次级位点形成新的群落。参考图1可以看出，Nm23-H1在癌症转移过程的各个阶段，例如侵袭/浸润、外渗、转移定植等中都参与了抑制癌转移的活动(Horak CE等，转移抑制基因在转移休眠中的作用(The role of metastasis suppressor genes inmetastatic dormancy),APMIS.(2008)7月-8月；116(7-8)：586-601)。

Nm23影响癌症转移和发展的机制尚未明确，然而作为NDPK(核苷酸二磷酸激酶)，已发现Nm23是核苷酸二磷酸激酶(NDPK)蛋白，一种可使用ATP将NDP(UDP、GDP、CDP)转换为NTP(UTP、GTP、CTP)并调节NTP的细胞内水平的酶。图2是显示Nm23的NDPK活性的示意图。此外，已发现Nm23-H1的过表达与癌细胞侵袭的减少密切相关(Lee E等人，Nm23-H1的多种功能受氧化还原系统调控，(Multiple functions of Nm23-H1 are regulated by oxido-reduction system.)PLoS One.(2009)11月23日；4(11):e7949).

基于这些发现，已经进行了研究以增加Nm23的表达或用细胞可渗透的Nm23-H1处理细胞。具体而言，证实了用MPA(醋酸甲羟孕酮)治疗增加了Nm23-H1的表达水平，并且该现象被理解为通过MPA治疗抑制癌症转移的机制(Palmieri D等人，醋酸甲羟孕酮升高Nm23-H1转移抑制因子在激素受体阴性乳腺癌中的表达(Medroxyprogesterone acetateelevation of Nm23-H1 metastasis suppressor expression in hormone receptor-negative breast cancer.)，J Natl Cancer Inst.(2005)5月4日；97(9)：632-42)。由于MPA治疗除了会增加Nm23-H1的水平以外，还会引起意想不到的细胞内反应，因此MPA尚未被用作药物。