[发明专利]用于治疗微生物群失调的活细菌聚生体

说明书

本发明涉及包括特定的活细菌菌株聚生体的新型组合物；涉及该组合物的制造，特别是通过共培养；以及涉及该组合物在药物应用中的用途，诸如治疗与肠道微生物群失调相关的疾病，特别是肠道感染，诸如CDI(艰难梭菌感染)和IBD(炎症性肠病)。当与传统的FMT治疗相比时，本发明的组合物是更有效且更安全的，如在急性结肠炎模型上所证明的，并因此对于治疗用途是更合适的。

本发明涉及包括特定的活细菌株聚生体的新型组合物；涉及该组合物的制造，特别是通过共培养；以及涉及该组合物在药物应用中的用途，诸如治疗与肠道微生物群失调相关的疾病，特别是肠道感染，诸如CDI(艰难梭菌(Clostridium difficile)感染)和IBD(炎症性肠病)。结果发现，与传统的FMT疗法相比，本发明的组合物在治疗失调和肠道炎症方面更有效且更安全。因此，这些组合物适合于治疗广泛的疾病和疾患，特别是CDI和IBD。

粪便微生物群移植(FMT)或将新鲜粪便物质从供体转移到患者，是已知的治疗复发性CDI的最后手段，具有超过90％的显著疗效，且肠道功能恢复迅速。然而，由于患者与供体的微生物群的相容性未知，因此FMT对患者有很大的风险，会导致不同的免疫反应、植入效果和治疗效果。

WO2013/053836描述了包括厌氧培养的人肠道微生物群的组合物，及其在治疗位于GI系统的疾病中的用途。然而，所提出的聚生体是人类源的、复杂的且非限定的，因此，具有与上述FMT的情况下相同的风险。

WO2013/037068描述了包括从健康供体的粪便样品中分离的细菌的合成粪便制剂，以及在治疗肠胃系统疾病中的用途。该文献所描述的制剂是基于从单一供体中分离的细菌菌株的组合，该组合基于该供体中的多样性和优势。虽然在某些情况下是合适的，但所提出的细菌混合体并不能解决所用制剂与接收患者的相容性问题，也不能保证在整个应用过程中维持所需的功能。

WO2012/142605公开了包括预选择的微生物组合的组合物，适用于通过快速定殖治疗肠道疾患。虽然合适，但所描述的组合物被认为是不利的，因为菌株是通过健康种群中的相对丰度选择的，且没有表明快速定殖的基本原理。在选择菌株的背后没有基于功能的基本原理，也没有提出能保证单一菌株在给药后的相对丰度的方法，且也没有所声称的快速的证明。

许多公开涉及微生物的特定组合物及其在微生物治疗领域的用途。US2016/0243175和WO2015/051323公开了包括限定的微生物聚生体的组合物，适用于例如CDI的治疗，仅专注于通过减少脲酶产生细菌来抑制艰难梭菌。WO2014/110685公开了包括活丙酸产生细菌的组合物，适用于例如通过利用和消除由产生丙酸细菌产生的乳酸盐，并妨碍被其他潜在的有害细菌群利用，从而治疗消化疾病，诸如婴儿肠绞痛。US2016/0000838公开了包括单一且特定的普拉粪杆菌(Faecalibacterium prausnitzii)菌株的组合物，适用于例如治疗炎症性疾患，诸如IBD，但没有公开作用机理。WO2016/086161公开了具有丰度增加的梭菌(Clostridiales)目的共生肠道细菌的组合物，适用于治疗GvHD(移植物抗宿主疾病)。后两项专利的重点都是通过给药活细菌或其混合体来替代低于限额的细菌，但没有提出体内生存的基本原理和作用机制。

Zihler等人2013年公开了一种基于发酵的肠道模型，用于受控的生态研究，并提出了从粪便物质开始培养全部的肠道微生物群的方法。虽然组成上是稳定的，但该文献却没有提到在所述连续发酵条件下对限定的严格厌氧细菌的混合体(即聚生体)的培养。

因此，对于与肠道微生物群失调相关的疾病，特别是反复发作的CDI的治疗存在未被满足的临床需求。

因此，本发明的目的是至少减轻现有技术的这些缺点中的一些。特别地，本发明的目的是提供适于治疗与肠道微生物群失调相关的疾病的组合物。

这些目的通过如权利要求1中所限定的组合物、如权利要求5中所限定的制造方法和如权利要求10中所限定的药物来实现。本发明的其他方面在说明书和独立权利要求中公开，优选的实施方式在说明书和从属权利要求中公开。