[发明专利]将粗子囊霉素转化为纯化的吡美莫司的方法

权利要求书

1.一种用于制备纯化的吡美莫司的方法，其包含：

a)使粗子囊霉素发生氯化以提供粗吡美莫司；

b)通过高压液相色谱法纯化所述粗吡美莫司，以提供纯化的吡美莫司，

其中所述粗子囊霉素含有超过0.2w/w％的21-脱亚甲基子囊霉素、超过0.1w/w％的17-乙基子囊霉素、超过0.1w/w％的21-表子囊霉素和11-乙基子囊霉素和不超过96w/w％的子囊霉素，

其中所述粗子囊霉素含有至多2w/w％的21-脱亚甲基子囊霉素、至多1.5w/w％的17-乙基子囊霉素和/或至多4w/w％的21-表子囊霉素和11-乙基子囊霉素；

其中所述纯化的吡美莫司含有浓度降低的吡美莫司的C21差向异构体或一种或多种吡美莫司同系物，其不同之处仅仅在于，相对于所述粗吡美莫司，1个亚甲基存在于位置C19、C17、C11处或不存在于位置C21处；

其中所述高压液相色谱法使用选自由以下组成的组的固定相：十八烷基二氧化硅、Kromasil 60-10Diol。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述氯化步骤包含在有机溶剂中用二氯三苯基膦烷使所述粗子囊霉素发生氯化。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述氯化步骤包含由三苯基膦与氯化烷烃或N-氯丁二酰亚胺的反应原位产生氯化剂。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述氯化使用的氯化剂是二氯三苯基膦烷。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述粗子囊霉素含有不少于90％的子囊霉素。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述粗子囊霉素在所述氯化步骤之前不进行纯化。

7.根据权利要求1所述的方法，其中通过高压液相色谱法纯化所述粗吡美莫司产生含有吡美莫司的目标洗脱份，并且进一步包含使所述目标洗脱份中的所述吡美莫司结晶以提供纯化的吡美莫司的步骤。

8.根据权利要求1所述的方法，其中通过高压液相色谱法纯化所述粗吡美莫司包含以下步骤

i)通过高压液相色谱法纯化粗吡美莫司，得到主要洗脱份，其中所述主要洗脱份含有吡美莫司；

ii)浓缩并且然后稀释所述主要洗脱份；

iii)通过高压液相色谱法再循环所述主要洗脱份；以及

iv)任选地重复步骤ii)和iii)，

以产生含有吡美莫司的目标洗脱份。

9.根据权利要求1所述的方法，其中所述粗吡美莫司不经受进一步的纯化步骤。

10.根据权利要求1所述的方法，其中所述高压液相色谱法使用选自由以下组成的组的固定相：YMC ODS-AQ、Daiso。

11.根据权利要求1所述的方法，其中所述高压液相色谱法使用选自由以下组成的组的流动相：

一种或多种C₅-C₈烷烃、醚和异丙醇；

一种或多种C₅-C₈环烷烃、醚和异丙醇；

一种或多种C₅-C₈烷烃、醚和乙醇；

一种或多种C₅-C₈环烷烃、醚和乙醇；

C₁-C₃醇或乙腈、任选的醚和任选的酸；或者

水、可与水混溶的溶剂、任选的醚和任选的酸。

12.根据权利要求1所述的方法，其中所述高压液相色谱法使用由以下组分组成的流动相：

庚烷81.1±0.5％、甲基叔丁基醚14.4±0.5％、异丙醇4.2-4.9％。