[发明专利]纤溶酶可切割的抗不溶性纤维蛋白的抗体与药物的偶联物

说明书

本发明涉及抗体药物偶联物(ADC)以及包含该偶联物的用于治疗癌症的组合物。本发明提供在针对不溶性纤维蛋白的特异性抗体与药物的ADC中，连接抗体与药物的接头具有纤溶酶切割序列的ADC以及包含该ADC的用于治疗癌症的药物组合物。

技术领域

本发明涉及抗体药物偶联物及包含该偶联物的用于治疗癌症的组合物。

背景技术

已经明确，如果存在血管发生损伤、血液与受伤血管壁、血管内皮下组织接触、组织因子向血中流入，则使凝血反应开始，血液中的纤维蛋白原变为不溶性纤维蛋白，纤维蛋白的网以坚固的止血栓形式将伤口硬化。

很早之前已经提示了血液凝固与癌症存在密切的关系(记载于1800年代的法国的外科医生陶瑟(Trousseau)的“在胃癌患者中的基于四肢的血栓的水肿”)。根据最近的临床流行病学数据也明确了以胰腺癌、胃癌、脑瘤为首，在几乎所有的癌症中，由凝固亢奋造成的血栓症的频率与健康人相比显著更高(非专利文献1)。另外，认为在癌症组织的内部中也伴随凝固异常，不溶性纤维蛋白的蓄积、凝固坏死、血管生成与癌症的发展一起反复发生。

与前体的纤维蛋白原在活体中广泛可见不同，不溶性纤维蛋白在正常生理条件下的组织中并不存在。对不溶性纤维蛋白而言，通过向血管外漏出而活化的凝血酶对纤维蛋白原进行切割，由此使纤维蛋白单体形成，该纤维蛋白单体发生聚合、交联而使纤维蛋白纤维形成而由此产生。因此，不溶性纤维蛋白在出血、炎症等病理性的状态的组织中特异性存在，在发生了癌症、心肌梗死、脑梗死等伴随凝固的病情时形成。因此，不溶性纤维蛋白为该血栓相关疾病的标记分子，特别是可以说在没有心肌梗死、脑梗死等脑心血管疾病的情况下的癌症组织中存在的不溶性纤维蛋白正是癌症特异性的分子。

在这样的技术性背景下，提出了针对不溶性纤维蛋白的特异性的抗体及使用了该抗体的抗体药物偶联物(ADC)(专利文献1)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：WO2014/133093

发明内容

本发明人开发了在针对不溶性纤维蛋白的特异性抗体和与药物的ADC中，连接抗体与药物的接头具有纤溶酶切割序列的ADC。本发明人发现：得到的ADC被递送至不溶性纤维蛋白，及在被递送的部位被纤溶酶切割，在该处将药物放出。进一步，本发明人发现，使用肿瘤模型动物，得到的ADC能够靶向肿瘤周围的不溶性纤维蛋白的蓄积部位，且在该处放出药物，发挥针对肿瘤的抗癌作用。另外，本发明人获得了新的不溶性纤维蛋白特异性的抗体。本发明是基于以上见解的发明。

即，根据本发明，提供以下发明。

(1)抗体-药物偶联物(ADC)，其中，

抗体为结合纤维蛋白的抗体，其对于不溶性纤维蛋白的亲和性比对于纤维蛋白原的亲和性更高，

药物为细胞毒性剂，

抗体与药物以能够被纤溶酶切割的方式利用具有纤溶酶切割位点的接头连接。

(2)上述(1)所述的ADC，其中，

接头具有缬氨酸-亮氨酸-赖氨酸的肽序列作为纤溶酶切割位点。

(3)用于治疗癌症的药物组合物，其包含上述(1)或(2)所述的ADC。

(4)上述(3)所述的药物组合物，其中，癌为浸润性癌。

(5)结合纤维蛋白的抗体，或与该抗体竞争结合纤维蛋白的抗体，或它们的抗原结合片段，

所述结合纤维蛋白的抗体具备：

具有SEQ ID NO：1所示的CDR1、SEQ ID NO：2所示的CDR2和SEQ ID NO：3所示的CDR3的重链可变区，和