[发明专利]用于减少来自胰岛素和相关输注和注射装置的酚类化合物的过滤器

说明书

本文提供了用于从药物制备物/药剂中除去防腐剂/赋形剂/稳定剂的装置、系统和方法。所述装置和系统包括用于从药物制备物中过滤防腐剂的树脂。所述方法允许将药物制备物在树脂中温育一定时间期限，所述树脂有效地除去防腐剂，同时在制备物中维持所需量或浓度的活性化合物。本文还提供了用于控释胰岛素输注器具中的抗炎药的装置、系统和方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年5月1日提交的发明名称为“用于减少来自胰岛素和相关输注和注射装置的酚类化合物的过滤器”的美国临时申请号62/492,443和2018年2月28日提交的发明名称为“用于减少来自胰岛素和相关输注和注射装置的酚类化合物的过滤器”的美国临时申请号62/636,405的优先权，其公开内容通过引用整体并入本文。

发明背景

发明领域

本公开内容一般涉及用于在施用前过滤药物组合物的装置、系统和方法。更具体地，本公开内容涉及通过在施用前药物与一种或多种树脂的相互作用从药物(pharmaceutical)如胰岛素中除去防腐剂、稳定剂和其他赋形剂的装置、系统和方法。本申请还涉及用于在胰岛素输注或注射器具(injection set)中的抗炎药的控释的装置、系统和方法。

相关领域的描述

大量制备具有长的贮存期限的多种药物或药剂(medicament)。通过使用防腐剂(例如稳定剂)和药物/药剂制备物中包含的其他赋形剂，可以实现此益处。作为实例，商购胰岛素制备物可包含苯酚和酚类衍生物，例如间甲酚，以稳定通常以单体形式存在于药物溶液中的胰岛素的六聚化形式，从而延长产品的贮存期限。

然而，包括在药物/药剂中的防腐剂通常对细胞有毒，并且可以诱导促炎性细胞因子和/或趋化因子的释放，从而导致个体的炎症应答，特别是在诸如胰岛素的情况下，其中反复施用填充防腐剂的药剂。当前的商购可得的胰岛素输注器具(infusion set)受到三天使用寿命的限制，此后患者开始经历改变的药代动力学和药效学特性、不良的组织反应以及血糖控制的丧失。例如，经常在商购胰岛素制备物中使用的酚类和间甲酚防腐剂可以诱导白介素6水平增加。这些增加的促炎细胞因子水平可导致不良事件。另外，这些有害反应是剂量依赖性的，因此，当递送更多的赋形剂时(如在现实生活的输注情景中发现的一样)，药代动力学相对于初始值的变化日益增大。与胰岛素制备物中的酚类赋形剂有关的问题详述在“Phenolic excipients of insulin formulations induce cell death,pro-inflammatory signaling and MCP-1release”,C.Weber,D.Kammerer,B.Streit,A.Licht,Toxicology Reports 2,(2015)194-202中，其可在www.elsevier.com/locate/toxrep上获得，该文献以引用方式并入本文。

先前除去防腐剂的努力牵涉使用沸石，例如通过直接在组合物中提供沸石，或通过使药物溶液通过例如在柱中的沸石上。然而，沸石的应用与明显的缺点相关。由于沸石是按尺寸排阻原理工作的，因此并非所有的防腐剂都能可靠地从药物/药剂中除去。另外，需要很大的力才能使药物/药剂溶液通过沸石。因此，在本领域中需要提供从药物/药剂中全面和简单地过滤防腐剂的装置、系统和方法。

除了赋形剂引起的组织反应外，常规的长期佩戴装置(extended wear device)，例如胰岛素输注器具，也因装置生物相容性而是不利的。长期时间期限(例如超过三天)植入的任何装置都倾向于在施用部位引起与装置相关的单独炎症。这种与装置相关的炎症机制改变了皮下胰岛素的药代动力学。装置引起的和赋形剂引起的炎症方式的组合对装置的性能产生负面影响，从而将装置的佩戴时间限制在典型地为三天的期限。

发明内容