[发明专利]包含免疫刺激物质的多域囊泡、其制备方法和包含多域囊泡的免疫调节组合物

说明书

本发明涉及包含免疫刺激物质的多域囊泡、所述多域囊泡的制备方法和包含所述多域囊泡的免疫调节组合物。根据本发明的一个方面，所述多域囊泡包括：彼此接触并连接的至少两个脂质体；以及围绕所述至少两个脂质体的多域囊泡外壁。所述多域囊泡由油相和水相形成，其中所述油相包含第一免疫调节物质和流体油；所述油相形成所述脂质体的膜，以及所述多域囊泡外壁；所述水相包含第二免疫调节物质；所述水相是所述脂质体的所述膜的内部水相，以及所述脂质体的所述膜的外部水相；所述第一免疫调节物质是脂溶性免疫刺激物质；所述第二免疫调节物质是水溶性免疫刺激物质；以及所述流体油改进了彼此接触和连接的所述至少两个脂质体的结构稳定性。

技术领域

本发明涉及包含免疫刺激物质的多域囊泡，所述多域囊泡的制备方法以及包含所述多域囊泡的免疫调节组合物。

背景技术

当前，正在使用封装各种药物的脂质体物质。然而，在使用这种单一脂质体物质的技术中，低的负载效率和体内不稳定性是主要的缺点。

最近，为了活化免疫细胞，负载了免疫刺激物质的各种脂质体和乳剂物质(例如，来自GSK的ASO1、ASO2和AS15和来自诺华公司的MF59)已被用作预防或治疗各种传染病和癌症的免疫刺激物质。基于单一脂质体的物质是用于预防传染病的疫苗组合物，目前处于临床试验阶段，但是由于抗原和免疫刺激物质的持续时间短，因此存在的缺点是必须定期间隔额外注射这种物质2至3次。

为了克服这些缺点，MIT的Darrell Irvine小组最近开发了一种具有多层脂质体结构的免疫刺激癌症疫苗(Nature Materials,10,243-251,2011)。该癌症疫苗是解决低封装效率和稳定性问题(所述问题是单一脂质体物质的基本缺点)的尝试，通过将抗原和免疫刺激物质负载到具有多层结构的脂质体内，然后在每个脂质层中使用多价金属离子或化学链接剂来创建化学交联结构。

然而，由于具有多层结构的脂质体的形式非常不均匀，并且用于制备具有特定结构的多层结构的制备方法是任意的，因此在整个制备过程中，存在以下缺点：无法获得具有均匀特性的疫苗组合物，并且由于使用化学交联键，因此存在对人体产生毒性的限制。

此外，加利福尼亚大学的Kim Shin-Il的研究团队[Biochimica Biophysica Acta1983Mar.9 728(3)339-348]、Mantripragada的研究团队在2002年[Progress of LipidsResearch 41(2002)392-406]、Wafa的研究团队在2007年[International Journal ofPharmaceutics 331(2007)182-185]等已经公开了相关技术中一种称为多囊泡脂质体的药物载体作为类似形式。多囊泡脂质体由选自中性脂质、胆固醇和三油精的物质的混合物组成。

在相关技术的多囊泡脂质体中，微囊泡维持微囊泡簇的原理是，单个脂质体的脂质膜之间的三油精物质固定双膜，从而即使在要接触的脂质膜的曲线的快速变化下也不会遭到破坏和分散。这些多囊泡脂质体目前被开发为载有作为疼痛控制剂的布比卡因的药物，并且可以商品名商购。

但是，这样制备的多囊泡脂质体具有非常低的结构稳定化效率，因此存在在制备过程(例如，离心、温度变化等)中微簇崩解而导致大小或形状不均匀的问题。另外，已经研究出迄今为止尚未发现已引入免疫刺激药物的多囊泡脂质体形式。同时，与免疫刺激技术一起开发一种能够在免疫功能的调节中调节体内免疫抑制的技术是重要的。特别地，为了解决抗癌免疫疗法的低治疗效率和副作用，迫切需要开发一种能够克服癌症微环境中的免疫抑制现象的技术。