[发明专利]JAK抑制剂化合物的结晶型式

说明书

本发明提供5‑乙基‑2‑氟‑4‑(3‑(5‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑咪唑并[4,5‑c]吡啶‑2‑基)‑1H‑吲唑‑6‑基)苯酚的草酸盐和琥珀酸盐结晶水合物。本发明还提供包含所述结晶水合物的药物组合物、使用所述结晶水合物治疗呼吸道疾病和其它疾病的方法以及可用于制备所述结晶草酸盐和琥珀酸盐水合物的方法。

技术领域

本发明涉及适用于治疗呼吸道疾病和其它疾病的JAK抑制剂化合物的结晶盐型式。本发明还涉及包含这类化合物的药物组合物、使用所述盐型式治疗例如呼吸道疾病和眼部疾病的方法，以及适用于制备这类结晶盐型式的方法和中间物。

背景技术

细胞因子是细胞间信号传导分子，其包括趋化因子、干扰素、白介素、淋巴介质和肿瘤坏死因子。细胞因子对于正常细胞生长和免疫性调节是关键的，并且还驱动免疫介导的疾病并且有助于恶性细胞生长。许多细胞因子的较高含量已涉及大量疾病或病况，确切地说，表征为炎症的那些疾病的病变。涉及疾病的多种细胞因子依赖于酪胺酸激酶 (JAK)的杰纳斯(Janus)家族而在整个信号传导路径起作用，所述酪胺酸激酶经由转录因子的信号转导子和转录活化因子(STAT)家族来传导信号。

JAK家族包含四个成员JAK1、JAK2、JAK3和酪胺酸激酶2(TYK2)。细胞因子结合于JAK依赖性细胞因子受体诱导受体二聚合，其使得JAK激酶上的酪胺酸残基磷酸化，从而影响JAK活化。磷酸化JAK转而结合各种STAT蛋白质并使其磷酸化，所述蛋白质在细胞核中二聚合、内化并且直接调节基因转录，在其它作用中，导致与发炎疾病相关的下游作用。JAK通常与细胞因子受体成对缔合作为均二聚体或杂二聚体。特定细胞因子与特定JAK配对相关。JAK家族的四个成员中的每一个涉及与发炎相关的细胞因子中的至少一种的信号传导。

哮喘是气管的慢性疾病，其无预防或治愈方法。所述疾病表征为气管发炎、纤维化、高反应性和重塑，其皆促成气流限制。全世界估计有3亿人罹患哮喘，并且据估计，截至2025年，患有哮喘的人数将增长超过1亿。虽然大多数患者可使用吸入皮质类固醇实现对哮喘症状的控制，所述吸入皮质类固醇可与白三烯修饰剂和/或长效β促效剂组合，但仍有一部分患有重度哮喘的患者的疾病不受常规疗法控制。涉及经由JAK-STAT 路径传导信号的哮喘发炎的细胞因子包括IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-11、 IL-13、IL-23、IL-31、IL-27、胸腺基质淋巴生成素(TSLP)、干扰素-γ(IFNγ)和颗粒球- 巨噬细胞群落刺激因子(GM-CSF)。气管发炎是除哮喘以外的其它呼吸疾病所特有的。慢性阻塞性肺病(COPD)、囊肿性纤维化症(CF)、肺炎、间质性肺病(包括特发性肺纤维化)、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症、支气管炎、气肿和阻塞性细支气管炎也是呼吸道疾病，相信其中的病理生理学与JAK信号传导细胞因子相关。

炎症在许多眼部疾病中起重要作用，包括眼色素层炎、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、干眼病、年龄相关黄斑变性和异位性角膜结膜炎。眼色素层炎涵盖多种眼内发炎病况并且通常是自体免疫性的，在无已知感染性触发的情况下出现。估计所述病况在美国影响约2百万患者。在一些患者中，与眼色素层炎相关的慢性发炎引起组织破坏，并且在美国，其为失明的第五个主要原因。在眼色素层炎患者的眼睛中较高的经由JAK-STAT路径传导信号的细胞因子包括IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-23和IFN-γ。 (宝来(Horai)和卡斯皮(Caspi),干扰素和细胞因子研究杂志(J Interferon Cytokine Res), 2011,31,733-744；黄(Ooi)等人,临床医学与研究(Clinical Medicine and Research),2006, 4,294-309)。用于眼色素层炎的现有疗法通常是次佳的，并且许多患者控制不良。类固醇尽管通常有效，但却与白内障和眼内压增加/青光眼相关。