[发明专利]工程化抗微生物两亲性肽及使用方法

说明书

本文公开了当施用于受试者时可具有抗微生物、抗病毒、抗真菌或抗肿瘤活性的新型肽。

交叉引用

本申请要求于2017年3月3日提交的第62/466,808号美国临时申请的权益，该临时申请通过引用整体并入本文。

发明内容

本文公开了肽。本文公开的肽可包含式A、式B、式C、式D、式E、式F、式G、式H、式I、式J、式K、式L、式M、式N的多肽序列，或其任何一种的盐；其中：式A可以是(AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇)_n；其中AA₁可以独立地为X、Ar或Y；并且AA₂、AA₃、AA₄、AA₅、AA₆和AA₇可以独立地为Y、U、$或@；式B可以是(AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇)_n；其中AA₁和AA₅可以独立地为X、Y或Ar；并且AA₂、AA₃、AA₄、AA₆和AA₇可以独立地为Y、U、$或@；式C可以是(AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇)_n；其中AA₁和AA₄可以独立地为X、Y或Ar；并且AA₂、AA₃、AA₅、AA₆和AA7可以独立地为Y、U、$或@；式D可以是(AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇)_n；其中AA₁可以独立地为X、Y或Ar；AA₄和AA₅可以独立地为X或Ar；AA₂和AA₇可以独立地为U、$或@；并且AA₃和AA₆可以独立地为Y、U、$或@；式E可以是(AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇)_n；其中AA₁可以独立地为X、Y或Ar；AA₂、AA₄和AA₅可以独立地为X或Ar；并且AA₃、AA₆和AA₇可以独立地为Y、U、$或@；式F可以是(AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇)_n；其中AA₁可以独立地为X、Y或Ar；AA₄、AA₅和AA₇可以独立地为X或Ar；并且AA₂、AA₃和AA₆可以独立地为Y、U、$或@；式G可以是(AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇)_n；其中AA₁、AA₄、AA₅可以独立地为X、Y或Ar；AA₂和AA₇可以独立地为X或Ar；并且AA₃和AA₆可以独立地为Y、U、$或@；式H可以是(AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇)_n；其中AA₁可以独立地为Y、U、$或@；AA₃、AA₄、AA₅和AA₆可以独立地为X、Y或Ar；并且AA₂和AA₇可以独立地为X或Ar；式I可以是(AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇)_n；其中AA₁和AA₅可以独立地为Y、U、$或@；AA₃、AA₄和AA₆可以独立地为X、Y或Ar；并且AA₂和AA₇可以独立地为X或Ar；式J可以是(AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇)_n；其中AA₁和AA₄可以独立地为Y、U、$或@；AA₃、AA₅和AA₆可以独立地为X、Y或Ar；并且AA₂和AA₇可以独立地为X或Ar；式K可以是(AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇)_n；其中AA₁、AA₄和AA₅可以独立地为Y、U、$或@；并且AA₂、AA₃、AA₆和AA₇可以独立地为X、Y或Ar；式L可以是(AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇)_n；其中AA₁、AA₂、AA₄和AA₅可以独立地为Y、U、$或@；并且AA₃、AA₆和AA₇可以独立地为X、Y或Ar；式M可以是(AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇)_n；其中AA₁、AA₄、AA₅和AA₇可以独立地为Y、U、$或@；并且AA₂、AA₃和AA₆可以独立地为X、Y或Ar；并且式N可以是(AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇)_n；其中AA₁、AA₂、AA₄、AA₅和AA₇可以独立地为Y、U、$或@；并且AA₃和AA₆可以独立地为X、Y或Ar；其中：X可以独立地为Gly，或包含C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烯基、C₁-C₁₀炔基、环烷基或烷基环烷基侧链的氨基酸；Ar可以是包含芳香族侧链的氨基酸；Y可以是包含在约7.3的pH下可以至少部分质子化的侧链的氨基酸；U可以是包含含有酰胺的侧链的氨基酸；$可以是包含含有醇或硫醇的侧链的氨基酸；@可以是包含在约7.3的pH下可以至少部分去质子化的侧链的氨基酸；n可以是约1到约7的数字；其中至少一个AA₁可以是N-末端氨基酸，其中该N-末端氨基酸的氨基可以包含取代基R’和R”，其中：R’和R”可以独立地为H；磷酰基；烷基；烯基；炔基；环烷基；磺酰基；亚磺酰基；甲硅烷基；焦谷氨酰基；可以被卤素、烷基、环烷基或其任意组合取代的烷基羰基；硫酯、乙酰基、脲、氨基甲酸酯、磺酰胺、烷基胺、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基；或RC(O)-；其中R可以独立地为H、D、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、杂芳基或烷基杂芳基；或者R’和R”与它们可连接的氮原子一起形成取代或未取代的5、6或7元环；其中所述肽可以不包含3个或更多个连续的精氨酸或赖氨酸残基；其中所述肽可以不是环肽；并且其中符合以下至少一项：(i)所述肽、其代谢物或其盐可以在体外对细菌表现出抗微生物活性，其最小抑制浓度在约0.1μg/mL至约100μg/mL的范围内；(ii)所述肽、其代谢物或其盐可以在体外对病毒表现出抗病毒活性，其最小抑制浓度在约0.1μg/mL至约100μg/mL的范围内；(iii)所述肽或其盐可以在体外对真菌表现出抗真菌活性，其最小抑制浓度在约0.1μg/mL至约100μg/mL的范围内；或者(iv)所述肽、其代谢物或其盐可以在体外对肿瘤细胞表现出抗肿瘤活性，其LD₅₀为约0.01μM至约100μM。在一些实施方案中，所述肽或其盐的长度可以是约8至约48个氨基酸。在一些实施方案中，所述肽或其盐可包含至少一种可以是D-构型的氨基酸。在一些实施方案中，所述肽或其盐可以不包含可以是D-构型的氨基酸。在一些实施方案中，所述肽或其盐可以包含至少一种可以是L-构型的氨基酸。在一些实施方案中，所述肽或其盐可以不包含可以是L-构型的氨基酸。在一些实施方案中，所述肽或其盐可以包含至少1种可能不是以下氨基酸的氨基酸：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸。在一些实施方案中，所述肽或其盐可包含至少1种非天然氨基酸。在一些实施方案中，该非天然氨基酸可以是核磁共振(NMR)促进剂，其中该NMR促进剂可以选自自旋标记的化合物、顺磁性金属螯合化合物、包含NMR活性同位素的化合物及其任何组合。在一些实施方案中，该自旋标记的化合物可以是氮氧化合物。在一些实施方案中，该顺磁性金属螯合化合物可以是包含联吡啶的部分。在一些实施方案中，该顺磁性金属螯合化合物可以是包含羟基喹啉的部分。在一些实施方案中，该NMR活性同位素可以是¹⁵N。在一些实施方案中，该NMR活性同位素可以是¹³C。在一些实施方案中，该NMR活性同位素可以是³¹P。在一些实施方案中，所述非天然氨基酸可以是荧光氨基酸。在一些实施方案中，肽可包含式[Y-Ar-X-Y-Y-X-X]_n的多肽序列。在一些实施方案中，肽可包含式[U-Ar-X-Y-Y-X-Ar]n的多肽序列。在一些实施方案中，肽可包含式[Y-X-X-$-$-X-X]_n的多肽序列。在一些实施方案中，肽可包含式[Y-X-X-$-$-X-X-@-X-X-$-$-X-X]_n的序列，其中n可为约0.5至约3.5。