[发明专利]制备包含抗胆碱能药、皮质类固醇和β-肾上腺素能药的干粉制剂的方法

说明书

本发明涉及一种制备用于干粉吸入器中的吸入用粉末制剂的方法，所述粉末制剂包含:(A)载体，其包含:(a)生理学上可接受的载体的粗颗粒级分，其具有至少60微米的粒度；和任选地(b)包含生理学上可接受的赋形剂的细颗粒级分，其中所有所述细颗粒的至少90％具有小于15微米的体积直径，(B)作为活性成分的格隆溴铵、吸入用皮质类固醇(ICS)和任选的长效β₂‑激动剂(LABA)的微粉化颗粒，其中所述方法包括:(i)通过共研磨来制备由重量比为80:20至70:30的格隆溴铵和ICS的第一部分组成的微粒，其中所述微粒的体积直径不大于15微米；(ii)将载体、所述ICS的剩余部分和任选的长效β₂‑激动剂混合，得到第一混合物；和(iii)将步骤(i)中获得的共研磨的微粒添加到步骤(ii)中获得的第一混合物中，得到第二最终混合物。

技术领域

本发明涉及用于通过干粉吸入器吸入施用的粉末制剂。

具体地，本发明涉及制备干粉制剂的方法，所述干粉制剂包含抗胆碱能药、β₂-肾上腺素受体激动剂和吸入用皮质类固醇的组合。

发明背景

呼吸系统疾病在全世界是疾病和死亡的一个常见的且重要的原因。实际上，许多人受炎性和/或阻塞性肺病(以发炎的和容易萎陷的气道、对气流的阻碍、呼气问题(problems exhaling)和频繁医务所就诊和住院治疗为特征的类别)影响。炎性和/或阻塞性肺病的类型包括哮喘、支气管扩张、支气管炎和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。

具体地，慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种以气流限制和气道炎症为特征的多组分疾病。COPD的恶化对患者的生活质量、日常活动和一般健康状况具有重要影响，且是对健康系统的一个巨大负担。因而，COPD管理的目标不仅包括缓解症状和防止疾病进展，而且包括防止和治疗恶化。

尽管可获得的治疗会改善临床症状和减轻气道炎症，但是它们不会明确地减慢长期进展或解决所有疾病组分。由于COPD的负担持续增加，对优化药物疗法的新的和改善的治疗策略的研究正在进行中，且具体地是联合疗法，以便实现它们的互补作用模式，从而解决疾病的多个组分。来自最近的临床试验的证据指示，将抗胆碱能药与吸入用皮质类固醇和长效β₂-肾上腺素受体激动剂组合的三联疗法(triple therapy)可能在患有更严重的COPD的患者中提供除了与单独每种治疗有关的那些临床益处以外的临床益处。

目前，COPD有几种推荐的治疗类别，其中支气管扩张剂诸如β₂-激动剂和抗胆碱能药是轻度和中度疾病的症状管理的主要药物(mainstay)，根据需要开处方用于轻度COPD和作为中度COPD的维持疗法。

所述支气管扩张剂通过吸入而有效地施用，从而增加治疗指数和减轻活性材料(material)的副作用。

对于更严重的COPD的治疗，指南推荐将吸入用皮质类固醇(ICS)加入长效支气管扩张剂疗法中。已经研究了疗法的组合，以便实现它们的互补作用模式，从而确保解决疾病的多个组分。来自最近的临床试验的数据指示，将抗胆碱能药和长效β₂-激动剂(LABA)与ICS组合的三联疗法可能在患有中度至严重COPD的患者中提供除了与单独每种治疗有关的那些临床益处以外的临床益处。

目前在研究中的一种令人感兴趣的三联组合包括:

i)福莫特罗，特别是它的富马酸盐(在下文中表示为FF)，即一种长效β-2肾上腺素能受体激动剂，目前在临床上用于治疗哮喘、COPD和有关的障碍；

ii)格隆溴铵，即一种最近被批准用于COPD的维持治疗的抗胆碱能药；

iii)二丙酸倍氯米松(BDP)，即一种有效的抗炎的皮质类固醇，其可在多种商标下得到，用于预防和/或治疗哮喘和其它呼吸障碍。