[发明专利]胰岛素样生长因子——用于治疗骨髓增生异常综合症的化学治疗缀合物

说明书

提供了使用765IGF‑MTX和其它IGF受体靶向药剂来治疗骨髓增生异常综合症(MDS)、寡原始细胞急性粒细胞性白血病(O‑AML)或慢性髓单核细胞白血病(CMML)的方法，以及用于向患者递送765IGF‑MTX和其它IGF受体靶向药剂的调配物。还提供了用于治疗MDS、O‑AML和CMML的药物组合物。

背景技术

骨髓增生异常综合症(MDS)是一种由异常的多能祖细胞衍生的造血疾病，其特征在于无效的造血功能、骨髓衰竭、外周血细胞减少和生存期缩短。骨髓增生异常综合症包含慢性髓单核细胞白血病(CMML)作为MDS的亚型。而且其经常发展为寡原始细胞急性髓细胞性白血病(O-AML)。MDS、CMML和O-AML可能被认为是骨髓增生性疾病的类型。CMML和O-AML也可能被视为与MDS密切相关的MDS疾病的亚型。[Schanz J、Tüchler H、SoléF等人,《用于从国际数据库合并而来的原发性骨髓增生异常综合症(MDS)和MDS后的寡原始细胞急性髓性白血病的新型综合细胞遗传学评分系统(New comprehensive cytogenetic scoringsystem for primary myelodysplastic syndromes(MDS)and oligoblastic acutemyeloid leukemia after MDS derived from an international database merge)》《临床肿瘤学杂志(J Clin Oncol)》2012；30:820-829。http://www.clevelandclinicmeded.com/medicalpubs/diseasemanagement/hematology-oncology/myelodysplastic-syndromes/]。

在美国，仅三种药物被批准用于治疗MDS。前两个是去甲基化剂阿扎胞苷(azacitidine)(5-AZA，VIDAZA)和地西他滨(decitabine)(DACOGEN)。据称，这些低甲基化剂通过重新激活肿瘤抑制基因并通过直接的细胞毒性机制起作用，并且可能诱导造血祖细胞分化。在最近的一项针对高危患者的III期试验中，与接受传统疗法(包含最佳支持疗法或化疗)治疗的患者相比，接受阿扎胞苷治疗的患者中约50％的患者发生了应答，并且在接受随访的2年中，存活率增加了一倍。在一项多中心III期研究中已经对地西他滨进行了研究，其中30％的患者获得了应答，完全和部分缓解率达到17％，但与最佳支持治疗相比，尚无整体存活率优势。与沙利度胺(thalidomide)相关的来那度胺(lenalidomide)(REVLIMID)也被批准用于MDS，并且已在某些(但不是全部)MDS中显示出疗效。

在MDS中通常不使用以某种方式干扰DNA复制的标准化疗药物，因为它们会减少血细胞计数(引起血细胞减少症)，并且MDS患者由于自身疾病而已经患有血细胞减少症且无法忍受血细胞计数的进一步减少。来那度胺还具有引起血细胞减少的副作用，这限制了其在MDS中的效用。

用于MDS、O-AML和CMML的现有药物均效果不佳。使用MDS诊断时的预期寿命仍为4-85个月，中位数约为24个月[Bennett JM、Catovsky D、Daniel MT等人,《关于骨髓增生异常综合症分类的建议(Proposals for the classification of the myelodysplasticsyndromes)》英国血液病杂志(Br J Haematol)》1982；51:189-199。http://www.clevelandclinicmeded.com/medicalpubs/diseasemanagement/hematology-oncology/myelodysplastic-syndromes/]。需要用于MDS、O-AML和CMML的新型药物和疗法。

发明内容