[发明专利]作为II组代谢型谷氨酸受体的别构调节剂的取代的杂环化合物在审
| 申请号： | 201880030969.X | 申请日： | 2018-05-14 |
| 公开（公告）号： | CN110769830A | 公开（公告）日： | 2020-02-07 |
| 发明（设计）人： | A-L·布雷奥;T·卡特兰;I·多朗热;C·吉尼特;B·芒托;S·迈尔;S·施安 | 申请（专利权）人： | 马瓦隆治疗有限公司 |
| 主分类号： | A61K31/4985 | 分类号： | A61K31/4985;A61P25/14;C07D487/04;C07D519/00 |
| 代理公司： | 11247 北京市中咨律师事务所 | 代理人： | 安佩东;黄革生 |
| 地址： | 英国*** | 国省代码： | 英国;GB |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 式( I ) 调节剂 代谢型谷氨酸受体 谷氨酸 正向别构调节剂 药物组合物 信号转导 谷氨酸水平 杂环化合物 精神障碍 慢性神经 神经系统 哺乳动物 预防 治疗 敏感 | ||
1.用于治疗和/或预防与谷氨酸信号转导和/或功能的改变相关的病症和/或可受谷氨酸水平或信号转导的改变影响的病症的通式(Ia)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药：
其中：
A是芳基或杂芳基；
B是芳基或杂芳基；
X和Y各自独立地是N或C；
Z是O、S或N(-RZ)；
各独立地是单键或双键，其中如果X和Y之一或同时是N，则X和Y之间的键是单键；
RZ选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，并且进一步地，其中如果RZ是C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基；
各R1独立地是基团-L1-R11；
各L1独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基和C2-C10亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OR12、-NR12R12、-COR12、-COOR12、-OCOR12、-CONR12R12、-NR12COR12、-SR12、-SOR12、-SO2R12、-SO2NR12R12和-NR12SO2R12，并且进一步地，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NR12-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-；
各R11独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-NR12R12、-OR12、-SR12、-SOR12、-SO2R12、-COR12、-COOR12、-OCOR12、-CONR12R12、-NR12COR12、-SO2NR12R12、-NR12SO2R12和-SO3R12，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-L11-R13，并且进一步地，其中如果R11是C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-L11-R13；
各R12独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，其中如果R12是C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，并且进一步地，如果两个基团R12连接在同一氮原子上，则这两个基团R12还可以一起形成C2-C8亚烷基；
各L11独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基和C2-C10亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NH-、-N(C1-C10烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-；
各R13独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-SH和-S(C1-C10烷基)，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基；
n是0至4的整数；
R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基；或者
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C10卤代烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-SH、-S(C1-C10烷基)、-SO-(C1-C10烷基)、-SO2-(C1-C10烷基)、-CN、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，并且进一步地，其中如果R2和R3之一或同时是C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基；或者
R2和R3一起形成选自下列的二价基团：＝O、＝S、＝NH和＝N(C1-C10烷基)；
R4选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、环烷基和杂环烷基，其中所述烷基、所述烯基和所述炔基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-O-(C1-C10卤代烷基)、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)和环烷基，并且进一步地，其中如果R4是环烷基或杂环烷基，则所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)和环烷基；
各R5独立地是基团-L5-R51；
各L5独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基和C2-C10亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OR52、-NR52R52、-COR52、-COOR52、-OCOR52、-CONR52R52、-NR52COR52、-SR52、-SOR52、-SO2R52、-SO2NR52R52和-NR52SO2R52，并且进一步地，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NR52-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-；
各R51独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-NR52R52、-OR52、-SR52、-SOR52、-SO2R52、-COR52、-COOR52、-OCOR52、-CONR52R52、-NR52COR52、-SO2NR52R52、-NR52SO2R52和-SO3R52，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-L51-R53，并且进一步地，其中如果R51是C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-L51-R53；
各R52独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，其中如果R52是C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，并且进一步地，如果两个基团R52连接在同一氮原子上，则这两个基团R52还可以一起形成C2-C8亚烷基；
各L51独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基和C2-C10亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NH-、-N(C1-C10烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-；
各R53独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-SH和-S(C1-C10烷基)，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基；并且
m是0至3的整数；
条件是，如果A是苯基，X是N，Y是C，X和Y之间的键是单键并且B是杂芳基，则所述杂芳基不是由碳和氮环原子组成的5元单环杂芳基；
并且进一步的条件是，如果A是苯基，R2和R3均是氢，R4是甲基，Z是O，X和Y均是C，X和Y之间的键是双键，m是1，L5不是键并且R51是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，则B不是噻唑基；
其中所要治疗或预防的病症选自：癫痫；痴呆；帕金森病和运动障碍；运动神经元疾病；肌萎缩性侧索硬化症；神经退行性和/或遗传性神经系统疾病；周围神经系统疾病；婴儿脑性瘫痪；偏瘫和轻偏瘫以及其他麻痹综合征；脑血管障碍；偏头痛；头痛；肌神经障碍；眼和视觉通路障碍；颅内创伤/损伤；神经和脊髓创伤/损伤；中毒；药品、药物和生物制品的神经和精神副作用；括约肌控制障碍与性功能障碍；智力迟钝、学习障碍、运动技能障碍、沟通障碍、广泛性发展障碍、注意力缺陷和破坏性行为障碍、喂食及进食障碍、抽动障碍和排泄障碍；谵妄和其他认知障碍；物质相关障碍；精神分裂症和其他精神障碍；情绪障碍；焦虑症；进食障碍；睡眠障碍；药物引起的运动障碍；急性和慢性疼痛；恶心和呕吐；以及肠易激综合征。
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