[发明专利]一种Valbenazine二对甲苯磺酸盐的晶型及其制备方法和用途

说明书

一种Valbenazine二对甲苯磺酸盐的晶型及其制备方法，含有该晶型的药物组合物，以及该晶型在制备囊泡单胺转运蛋白2抑制剂和治疗迟发性运动障碍药物制剂中的用途。

技术领域

本发明涉及药物化学领域。具体而言，涉及Valbenazine二对甲苯磺酸盐的晶型及其制备方法和用途。

背景技术

迟发性运动障碍(Tardive Dyskinesia，TD)是以口面部区域(即舌、嘴唇、颌、脸)的不自主运动以及四肢和躯干的舞蹈性手足徐动症样运动为特征的神经性病况。轻度TD患者通常意识不到不自主运动，因此他们不主动寻求治疗。随着症状严重性增加，运动机能亢进性运动开始扰乱正常的讲话、咀嚼、呼吸、面部表情、肢体运动、走路和平衡。在最严重的情况中，TD可能导致自我损伤、擦伤、撕裂伤，穿衣、进食或饮水障碍。

多巴胺能系统的失调是几个中枢神经系统紊乱的一部分，包括超动能运动障碍(如：迟发性运动障碍(TD))，以及精神分裂症和双相情感障碍等疾病。转运蛋白囊泡单胺转运蛋白2(VMAT2)在突触前多巴胺释放中扮演重要角色，调节单胺从细胞质到突触小泡的储存和释放。VMAT2抑制剂已经在各种运动病症(包括迟发性运动障碍)的治疗中显示出效果。

Valbenazine由Neurocrine生物科学公司研发，以VMAT2为作用靶点，于2017年4月11日被FDA批准用于治疗迟发性运动障碍成年患者，上市形态为二对甲苯磺酸盐。这是FDA批准治疗迟发性运动障碍的首款药物，FDA授予了该药物上市申请快速通道审评资格、优先审评资格及突破性疗法资格。

Valbenazine的化学名称为：(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R，3R，11bR)-3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基酯(以下称为“化合物I”)，其结构式如下：

晶型是化合物分子在微观结构中有序排列而形成晶格的固体，药物多晶型现象是指药物存在两种或两种以上的不同晶型。因为理化性质不同，药物的不同晶型可能在体内有不同的溶出、吸收，进而在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性；特别是对难溶性固体药物，晶型的影响会更大。因此，药物晶型必然是药物研究的重要内容，也是药物质量控制的重要内容。

专利WO2017075340A1公开了Valbenazine二对甲苯磺酸盐的6个晶型，分别是形式I、形式II、形式III、形式IV、形式V、形式VI，其文本中详细记载了形式I的稳定性数据，且明确指出形式I的稳定性远远优于形式II和形式IV，引湿性也优于其他晶型。此外，该专利实施例17记载，将Valbenazine二对甲苯磺酸盐加入到24种不同的有机溶剂中温育，超过一半的实验获得的结晶为形式I，其余部分并未结晶或成无定形或成其他未知形式，由此可见，形式I为WO2017075340A1公开晶型中性质最为优越的晶型。

然而本申请发明人经研究发现，现有技术形式I的获得对原料药的损耗较大，收率低，如WO2017075340A1实施例2记载，其收率仅为69％，此外，经研究发现形式I还存在溶解度、引湿性、粉体学的问题。

为克服现有技术的缺点，本申请的发明人意外发现了本发明提供的化合物I的二对甲苯磺酸盐晶型A，其在理化性质，制剂加工性能及生物利用度等方面具有优势，例如在熔点，溶解度，引湿性，提纯作用，稳定性，黏附性，可压性，流动性，体内外溶出，生物有效性等方面中的至少一方面存在优势。本发明的晶型A自身物理、化学稳定性好，以相同起始物制备得到晶型其收率较形式I明显提升，且溶解度、引湿性、流动性、可压性和黏附性较形式I具有明显优势，为含Valbenazine的药物开发提供了新的更好的选择，具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的主要目的是提供化合物I的二对甲苯磺酸盐的新晶型及其制备方法和用途。

根据本发明的目的，本发明提供化合物I二对甲苯磺酸盐的晶型A(以下称作“晶型A”)。