[发明专利]用于控制微生物生长的2-氨基咪唑-苯基衍生物

说明书

提供了式(I)的2‑氨基咪唑‑苯基衍生物化合物：该化合物可用于控制微生物生长的方法，例如通过增强与该化合物组合施用的抗生素的效果。还提供了包括这些化合物的组合物，包括这些化合物的器械以及使用它们的方法。

政府支持的声明

本发明是在National Institutes of Health授予的编号为HHSN272201500010C的资助下借助政府支持完成的。美国政府对本发明享有某些权利。

背景

生物膜是复杂的微生物群落，通常在潮湿或淹没的各种基底或表面上发现(Musk等人,Curr. Med. Chem., 2006, 13, 2163; Donlan等人, Clin. Microbiol. Rev., 2002,15, 167)。尽管生物膜主要由细菌增殖，但生物膜也可以包含许多不同的各个类型的微生物，例如细菌、古细菌、原生动物和藻类。生物膜的形成可以被认为是发展的过程，其中少量自由游动(浮游)细菌粘附在固体表面上，并响应于适当的信号，开始形成以细菌和其他生物群落形式存在的复杂固着微菌落。生物膜内的细菌通常嵌入基质中，基质可以由蛋白质、多糖、核酸或这些大分子的组合组成。基质是保护居住的生物免受杀菌剂、杀微生物剂和宿主细胞侵害的生物膜的关键特征。据估计，生物膜内的细菌对常规抗生素的抵抗力是1000倍以上(Rasmussen等人, Int. J. Med. Microbiol., 2006, 296, 149)。

生物膜在传染病中起重要作用。据估计，生物膜造成50-80％的体内微生物感染，每年这些感染的费用超过10亿美元。例如，对于患者来说，留置医疗器械的持续感染仍然是严重的问题，因为根除这些感染几乎是不可能的。涉及生物膜的几种疾病包括心内膜炎、中耳炎、慢性前列腺炎、牙周病、慢性尿路感染和囊性纤维化。生物膜种群的持久性与其对杀菌剂、抗生素和其他抗微生物化合物或宿主细胞的固有不敏感性有关。

在非医学环境中也发现了生物膜的有害作用。例如，生物膜是航运业的主要问题。生物膜形成在船体上并促进船体的腐蚀，并且还增加了船体的粗糙度，增加了对船的阻力，从而增加了燃料成本。

考虑到由细菌生物膜引起的有害作用的广度，人们一直在努力开发将抑制其形成的小分子(Musk等人, Curr. Med. Chem., 2006, 13, 2163)。基本原理是，如果细菌可以保持浮游状态，它们将不会附着在目标表面和/或它们可以被较低剂量的杀微生物剂杀死。

尽管由生物膜引起的问题如此之广，抑制生物膜形成的结构支架的实例却很少(Musk等人, Curr. Med. Chem., 2006, 13, 2163)。几个已知的实例包括高丝氨酸内酯(Geske等人, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 12762)，其是细菌在群体感应中使用的天然存在的细菌信号传导分子(Dong等人, J. Microbiol., 2005, 43, 101; Nealson等人,J. Bacteriol., 1970, 104, 313)；从大型海藻Delisea pulchra中分离出的溴化呋喃酮(Hentzer等人, Microbiology-Sgm, 2002, 148, 87)；和来自植物Diospyros dendo的ursene三萜(Hu等人, J. Nat. Prod., 2006, 69, 118)。

最近，已经研究了具有抑制生物膜和/或控制微生物生长活性的2-氨基咪唑衍生物。参见例如Melander等人, U.S.专利No. 7,906,544、7,897,631、8,840,912、9,005,643、9,295,257。