[发明专利]转基因无脊椎动物阿尔茨海默病模型及其利用

说明书

本发明提供一种转基因无脊椎动物阿尔茨海默病模型、以及使用该模型筛选阿尔茨海默病的治疗药物的方法。一种转基因无脊椎动物，其被导入有针对参与产生神经节苷脂的酶进行编码的基因，并且表达神经节苷脂。

技术领域

本发明涉及一种转基因无脊椎动物(transgenic invertebrate)阿尔茨海默病模型、以及使用该模型筛选阿尔茨海默病的治疗药物的方法。

背景技术

目前，日本人口的老龄化正在以前所未有的速度发展，与此同时，以阿尔茨海默病为主的痴呆症患者的数量也在不断增加。痴呆症患者的护理在经济上也是一项沉重的负担，因此，尽早建立有效的治疗方法是当务之急。目前，作为阿尔茨海默型痴呆症的治疗在实施对症疗法，即使用胆碱酯酶抑制剂及NMDA抑制剂等来暂时改善痴呆症的症状，但其效果非常有限，强烈期望建立一种抑制阿尔茨海默病的发病及发展的根治疗法。

为了建立阿尔茨海默病的根治疗法，需要阐明阿尔茨海默病的发病机理。作为阿尔茨海默病患者中共同的病理特征，已知有以下三种：(1)大脑萎缩；(2)形成斑片状的淀粉样蛋白积聚物(老年斑)；以及(3)神经细胞内形成纤维状的块体(神经原纤维缠结：neurofibrillary tangle(NFT))。我们知道老年斑的形成是由β-淀粉样蛋白(Aβ)的凝集及积聚而引起的，淀粉样蛋白假说作为特别有影响的假说得到广泛认可，即，Aβ的凝集是阿尔茨海默病发病的开端。获得了Aβ的凝集是从Aβ键合于构成神经细胞膜的GM1神经节苷脂(GM1)并形成复合体(GM1键合型Aβ：GAβ)而开始的这一认识(非专利文献1)，并获得了大量支持GAβ作为“种子(seed)”促进Aβ凝集这一假说的研究结果(非专利文献2、3)。

为了进一步阐明阿尔茨海默病的发病机理以及开发用于阿尔茨海默病的根治疗法的治疗药物，模型动物是非常有用的。迄今为止，制作了大量的阿尔茨海默病模型小鼠并已用于研究。但是，哺乳动物中内源性的神经节苷脂的大量存在成为抑制因素，导致难以分析与阿尔茨海默病的病理学相关的Aβ与神经节苷脂的相互作用。而且，测试大量的治疗药物候选化合物需要大量的小鼠，因此需要耗费大量的时间及经济成本，这成为另一个问题。

另一方面，昆虫及线虫等无脊椎动物中未见神经节苷脂的内源性表达。而且，与哺乳动物相比，无脊椎动物的生命周期短、廉价且容易饲养，有利于治疗药物候选化合物的大规模筛选。但是，至今尚没有报告成功制作产生神经节苷脂的无脊椎动物的先例。

现有技术文献

非专利文献

非专利文献1：Yanagisawa,K.et al.,Nat.Med.,Vol.1,pp.1062-1066(1995)

非专利文献2：Hayashi,H.et al.,J.Nuerosci.,Vol.24,pp.4894-4902(2004)

非专利文献3：Yanagisawa K.,Glycoconj.J.,Vol.32,pp.87-91(2015)

发明内容

发明想要解决的课题

本发明是为了解决现有技术的各种问题并提供重现人大脑内的生理条件下的Aβ的凝集的无脊椎动物从而完成的发明。

用于解决课题的手段

本发明人等进行了潜心研究，结果首次成功制作了产生神经节苷脂的转基因无脊椎动物。本发明人等发现，通过使该产生神经节苷脂的转基因无脊椎动物进一步共表达β-淀粉样蛋白，能够重现人大脑内的生理条件下Aβ的凝集。

即，基于一种实施方式，本发明提供了一种转基因无脊椎动物，其被导入有针对参与产生神经节苷脂的酶进行编码的基因，并且表达神经节苷脂。

优选地，所述参与产生神经节苷脂的酶是β1,4-半乳糖基转移酶以及α2,3-唾液酸转移酶，所述神经节苷脂是GM3神经节苷脂。