[发明专利]抗C5a抗体及其应用

说明书

本发明涉及使用抗C5a抗体对补体信号转导的抑制。具体地，本发明涉及通过使个体与抗C5a抗体接触，治疗所述个体中补体介导的疾病或补体介导的病症的方法。

相关申请的引用

本发明申请主张2017年3月23日提交的美国临时专利申请No.62/475,573的优先权，其内容以其整体作为参考并入本文。

有关联邦政府资助的研究或开发的声明

本发明是在国立卫生研究院(NIH)提供的NIH AI44970的政府支持下进行的。政府对本发明具有某些权利。

背景技术

补体系统是在宿主防御中起关键作用的先天免疫的一部分。然而，激活的补体还具有导致明显组织损伤和破坏的潜能，并且已发现失调的补体活性与一些罕见和常见疾病有关，这些罕见和常见疾病如阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)、非典型性溶血性尿毒综合征、类风湿性关节炎、年龄相关性黄斑变性等。因此，抗补体疗法是治疗这些人类病症的有希望的方法。

补体C5是补体激活的末端途径中的关键蛋白并且是用于产生有效促炎介体C5a以及溶胞膜攻击复合物(MAC)C5b-9的前体蛋白。

在一些补体介导的疾病中，C5a和MAC介导的过程两者均可能有助于病理发生，而在其他疾病中，可能仅涉及C5a介导的炎症或MAC介导的细胞损伤。由于包括C5a和MAC在内的补体介体还在抵抗病原体感染的宿主防御中起到重要作用，因此所期望的是在治疗药物的开发中，我们开发选择性的抗补体药物，即将仅阻断补体在组织损伤中的不利影响，同时使其正常宿主防御功能完整的药物。

溶血性疾病PNH是由MAC引起的。存在用于PNH治疗的其他抗C5mAb。然而，那些抗体不必要地阻断了C5a的产生，与单独阻断MAC的治疗药物相比，其使患者处于更大的感染风险。同样地，存在可以主要通过C5a依赖性炎症介导的补体介导的疾病(例如，败血病)，并且对于这些病况，尽管预期是有效的，但是作为副作用，抗C5 mAb药物将不必需地阻断MAC。

因此，在本领域中仍需要可以抑制C5a介导的活性但是不阻断MAC活性的抗人C5amAb。本发明解决并满足了这些及其他需要。

发明内容

在一个实施方式中，本发明涉及特异性结合至C5a的抗体。在一个实施方式中，C5a为人C5a。在一个实施方式中，抗体为单克隆抗体。在一个实施方式中，抗体为人源化抗体。在一些实施方式中，抗体为全长抗体。在一些实施方式中，抗体为抗体片段，其包括但不限于Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2和scFv。在一些实施方式中，抗体是构建体的一部分，例如，包含抗体和靶向部分或效应子部分的融合构建体。在一些实施方式中，抗体是缀合构建体，如抗体药物缀合构建体的一部分。

在一个实施方式中，抗体为嵌合抗体。在一个实施方式中，抗体包括选自由以下各项组成的组的至少一种CDR：VH-CDR1：SEQ ID NO:3；VH-CDR2：SEQ ID NO:4；VH-CDR3：SEQID NO:5；VL-CDR1：SEQ ID NO:8；VL-CDR2：SEQ ID NO:9；和VL-CDR3：SEQ ID NO:10，或其变体。在一个实施方式中，抗体包括以下CDR：VH-CDR1：SEQ ID NO:3；VH-CDR2：SEQ ID NO:4；VH-CDR3：SEQ ID NO:5；VL-CDR1：SEQ ID NO:8；VL-CDR2：SEQ ID NO:9；和VL-CDR3：SEQ IDNO:10，或其变体。在一个实施方式中，抗体包含含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链，或其变体。在一个实施方式中，抗体包含含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链，或其变体。在一个实施方式中，抗体包含含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链，或其变体，和含有SEQID NO:7的氨基酸序列的轻链，或其变体。在一个实施方式中，抗体为7A12。