[发明专利]托法替尼的硫代氨基甲酸酯前药

说明书

本发明涉及具有式(I)的Janus激酶JAK抑制剂托法替尼的硫代氨基甲酸酯前药化合物：其中R1、R2、R3、R4和n如所定义。本发明还涉及包括此些化合物的药物组合物；使用此些化合物治疗胃肠炎性疾病的方法；和制备此些化合物的工艺和中间体。

技术领域

本发明涉及Janus激酶(JAK)抑制剂托法替尼的硫代氨基甲酸酯前药化合物。本发明还涉及包括此些化合物的药物组合物；使用此些化合物治疗胃肠炎性疾病的方法；和制备此些化合物的工艺和中间体。

背景技术

托法替尼是一种Janus激酶(JAK)抑制剂，具有以下化学结构：

托法替尼和相关化合物描述于例如美国再颁发专利第RE41,783E号中，可用作治疗各种医疗病状和病症的免疫抑制剂。

托法替尼(柠檬酸盐形式)已在美国和其它许多国家批准用于治疗患有中度到重度活动性类风湿性关节炎(RA)的某些患者。在托法替尼的临床试验中，报告了许多全身介导不良事件，包含严重感染、机会性感染和恶性肿瘤的发生率增加；和实验室异常，例如淋巴细胞减少、嗜中性粒细胞减少、肝酶升高、脂质升高和血清肌酐升高。因此，批准的美国产品(商品名)带有装在盒中的警告，其详细说明了各种安全风险，包含严重感染和恶性肿瘤的风险(参见XELJANZ/XEJANZ XR(托法替尼)处方信息，辉瑞实验室，纽约，纽约州，2/2016修订)。此外，由于担心托法替尼的整体安全性，欧洲药物管理局在2013年投票决定不推荐用于RA的托法替尼的上市许可。

已经在临床试验中研究了托法替尼在治疗溃疡性结肠炎(UC)(一种胃肠炎性疾病)中的使用。参见例如桑德博恩(Sandborn)等人，新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)，2011,365,1713-1725；和帕内斯(Panes)等人，生物医学中心:胃肠道(BMCGastroenterol)，2015,15,14。如果批准用于治疗UC，托法替尼预期具有与针对RA报道的那些相似的全身介导不良事件。

美国申请15/358,462(Theravance Biopharma)公开了托法替尼的葡萄糖醛酸苷前药，其在治疗局部炎性疾病时具有限制托法替尼的全身性暴露的优点。更具体地，当治疗胃肠炎性疾病(例如，UC)时，这些前药增加了托法替尼在胃肠道中的水平，同时使托法替尼的全身性暴露最小化。

硫化氢(H₂S)已被示出是一种有效的抗炎物质，可用于包含炎性胃肠病症的各种疾病。内源性H₂S的产生似乎下调了白细胞对血管内皮的粘附，这是炎症的关键早期事件。为了获得H₂S的缓慢而特异性的释放而不是分子的瞬时推注，已经开发了一些缓释供体化合物。例如，在结肠炎和NSAID诱发的胃炎模型中已示出了一些H₂S释放小分子，以减轻这些疾病的严重程度。参见例如菲奥鲁奇(Fiorucci)等人，英国药理学杂志(British Journalof Pharmacology)，2007,150,996-1002；华莱士(Wallace)等人，胃肠病学(Gastroenterology)，2007,132,261-271；和华莱士(Wallace)等人，自然综述(NatureReviews)，2015,14,329-345。

自消灭(self-immolating)硫代氨基甲酸酯化合物已被示出会分解并释放羰基硫(COS)，羰基硫会被普遍存在的碳酸酐酶迅速转化为H₂S。参见例如斯泰格尔(Steiger)等人，化学通讯(Chem.Comm.)，2017,53,1378-1380和美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)，2016,138,7256-7259。碳酸酐酶已被示出在整个胃肠道中高度表达(伦纳霍尔姆等人，胃肠病学(Gastroenterology)，1985,88,1151-1161)。