[发明专利]组合使用的抗真菌剂

说明书

本发明涉及恩夫芬净衍生物三萜类抗真菌化合物与例如唑类、多烯、脂肽及烯丙酰胺的其它抗真菌剂组合用以治疗真菌性疾病的用途。更明确来说，本发明涉及用于治疗及/或预防由霉菌引起的感染的恩夫芬净衍生物三萜与例如霉菌活性剂的其它抗真菌剂组合的抗真菌组合，所述恩夫芬净衍生物三萜为(1,3)‑β‑D‑葡聚糖合成的抑制剂，所述其它抗真菌剂具有抵抗霉菌的活性，包含(但不限于)伏立康唑、艾沙康唑、泊沙康唑、伊曲康唑及双性霉素B。

技术领域

本发明涉及恩夫芬净(enfumafungin)衍生物三萜类抗真菌化合物与例如唑类、多烯、脂肽及烯丙酰胺的其它抗真菌剂组合用以治疗真菌性疾病的用途。更明确而言，本发明涉及用于治疗及/或预防由霉菌引起的感染的恩夫芬净衍生物三萜(或其药学上可接受的盐)与例如霉菌活性剂的其它抗真菌剂组合的抗真菌组合，所述恩夫芬净衍生物三萜为(1,3)-β-D-葡聚糖合成的抑制剂，所述其它抗真菌剂具有抵抗霉菌的活性，包含(但不限于)伏立康唑、艾沙康唑、泊沙康唑、伊曲康唑及双性霉素B。

背景技术

由霉菌引起的真菌感染为具有高相关死亡率的主要保健问题。包含曲霉属(Aspergillus)物种、接合菌纲、镰菌属(Fusarium)物种及足分支菌物种的若干霉菌会导致全身性真菌感染。其中，曲霉属最常见，占病例的约85％。侵袭性肺曲霉病对于免疫功能不全患者为危及生命的感染，尽管可用具有抵抗致病病原体(曲霉属)的活性的抗真菌剂，仍具有高死亡率(范围为20％-40％)。首先推荐的对于侵袭性曲霉病的治疗选项为霉菌活性唑类抗真菌剂(例如，伏立康唑(voriconazole)、艾沙康唑(isavuconazole)、泊沙康唑(posaconazole)及伊曲康唑(itraconazole))。归因于显著肾脏毒性，双性霉素B调配物为次级选项。尽管可用霉菌活性抗真菌剂，但治疗结果并非最理想的，从而导致频繁治疗失效及死亡率。

另外，已出现耐唑类曲霉属物种，进一步限制患者的治疗选项。需要不同及更有效的治疗方法，且组合疗法可能起重要作用。将有效的组合疗法应包含一起投与时展示协同相互作用的抗真菌剂，相较于单一疗法方案，所述协同相互作用可潜在地增加抗真菌效力、降低毒性、更快治愈、预防或避免出现耐药性及/或提供更广范围的抗真菌活性。然而，就拮抗性相互作用、抗真菌效力降低及毒性增加而言，组合疗法也可能有害。

恩夫芬净为在与杜松子(Juniperus communis)的活叶相关的黑酵母菌属(Hormonema spp.)的发酵中产生的半缩醛三萜糖苷(美国专利第5,756,472号；Pelaez等人,Systematic and Applied Microbiology,23:333-343,2000；Schwartz等人,JACS,122:4882-4886,2000；Schwartz,R.E.,Expert Opinion on Therapeutic Patents,11(11):1761-1772,2001)。恩夫芬净为具有体外抗真菌活性的若干三萜糖苷中的一者。恩夫芬净及其它抗真菌三萜类糖苷的抗真菌作用的模式经测定为通过其对于(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶的特异性作用抑制真菌细胞壁葡聚糖合成(Onishi等人,Antimicrobial Agents andChemotherapy,44:368-377,2000；Pelaez等人,Systematic and Applied Microbiology,23:333-343,2000)。(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶仍为引人注目的抗真菌药作用的目标，因为其存在于许多病原性真菌中且从而得到宽泛抗真菌范围；另外，不存在哺乳动物对应体，因此这些化合物具有极少或不具有基于机理的毒性。与本发明相关的恩夫芬净的三萜类化合物衍生物已展现抵抗真菌分离株的活性，所述真菌分离株对其它葡聚糖合成酶抑制剂(例如，例如棘白菌素(echinocandin)的脂肽药剂)具有抗性，指示恩夫芬净衍生物的生物及分子靶标不同于其它葡聚糖合成酶抑制剂的生物及分子靶标。

已在例如国际专利公开案第WO 2007/126900号及第WO 2007/127012号中公开各种恩夫芬净衍生物。