[发明专利]聚合物吸着剂、制备及其用途

说明书

本发明涉及聚合物化学，特别涉及旨在从全血和其他体液(尤其是血浆、淋巴等)，以及从还包含无机盐的有机化合物水溶液和蛋白质水溶液中选择性地除去细胞因子和细菌内毒素的聚合物吸着剂，以及涉及产生这样的吸着材料的方法和使用所述聚合物吸着剂对液体进行吸着处理的方法。技术结果在于提供能够除去细胞因子和细菌内毒素二者的吸着剂，在于提高所述聚合物吸着剂对于所述化合物的选择性，以及在于提供产生所述吸着剂的简单且有效的方法。

技术领域

本发明涉及聚合物化学，具体地，涉及旨在从全血和其他体液，特别是血浆、淋巴等，以及从还包含无机盐的有机化合物水溶液和蛋白质水溶液中选择性地除去细胞因子和细菌内毒素的吸着材料，以及涉及产生这样的吸着材料的方法和使用这样的吸着材料的方法。

背景技术

脓毒症(sepsis)是由严重感染引起的威胁生命的病症。在大多数情况下，脓毒症是一种并发症，并且是重大损伤、严重烧伤、化脓性过程或类似病症的终末期。炎性应答由促炎和抗炎介质和佐剂的复杂免疫途径调节。这些途径的已知代表包括但不限于以下列出的物质：细胞因子、氧化亚氮、血栓素、白三烯、血小板激活因子、前列腺素、激肽、补体因子、单核因子、趋化因子、干扰素、蛋白酶、花生四烯酸的代谢物、前列环素、β内啡肽、花生四烯酸乙醇酰胺(anandamide)、组胺、缓激肽和5-羟色胺。

位于免疫细胞上的细菌内毒素(脂多糖)Toll样受体4配体是细胞因子合成中的主要触发物。少数原始因子(original factor)(免疫应答触发物)提高细胞因子浓度，其启动复杂的免疫途径。该途径导致由多发性血栓形成引起的对健康组织和器官的损害(多器官功能障碍综合征)和死亡。

不受控制和不定域的(delocalized)炎性过程导致对组织、器官和系统的严重损害，并可能导致死亡。上述细胞因子是由巨噬细胞、单核细胞和淋巴细胞响应于细菌感染产生的一类蛋白质。细胞因子能够使用一系列不同的细胞来促进其自身的合成和其他细胞因子的产生。该病症被称为“细胞因子释放综合征”(也称为“细胞因子风暴(cytokinestorm)”)。细胞因子通常以非常低的浓度存在于血液中。脓毒症导致细胞因子过度产生。

脂多糖能够在约10^-11g/L的低浓度诱导炎性应答。脂多糖是表面活性物质，并在水溶液中形成可变组成的胶束和聚集体。这些超分子结构可包括血细胞和血浆蛋白以及金属阳离子。由于该事实，将全血中的内毒素浓度降低到低于致病水平是非常复杂的问题。

血液吸着(hemosorption)是从患者的血液或血浆直接提取有毒物质的治疗。血液从静脉收集，通过吸着柱，并返回至循环系统。该方法被广泛应用于治疗脓毒症、中毒和休克。

在脓毒症的情况下，目前使用两种类型的吸着剂用于血液吸着。类型1是非特异性吸着剂、活性炭、多孔聚合材料。它们具有发达的多孔结构，并能够结合广泛范围的有毒物质，从而允许从血液同时除去多种外源性和内源性有机物质。类型2是通过将具有特定结构的有机分子(配体)固定在惰性基底上而产生的特异性选择吸着剂。配体对特定的毒剂具有特异性。它们可以是生物的(抗体)或合成的。

现有技术包括与类型1和类型2吸着剂有关的许多来源。

特别地，来自现有技术的专利WO2003097112建议使用已共价固定在载体上的LPS结合配体从水溶液和体液除去细菌内毒素(脂多糖，LPS)的方法。

根据WO2003097112，将多种结构的弱支链有机寡聚胺用作配体。同时，专利WO2003097112未公开产生这样的配体的方法，并且未列出将证明包含这样的配体的吸着剂的吸着活性的实例。

根据WO2003097112，不溶性生物聚合物颗粒，例如琼脂糖、葡聚糖、纤维素或淀粉；不溶性合成聚合物颗粒，例如聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇；以及无机材料，例如玻璃、氧化铝、氧化硅和其他金属氧化物。