[发明专利]衰老细胞清除化合物

说明书

本发明涉及一种在选择性杀死一种或多种衰老细胞中使用的药剂，其中所述药剂选自以下物质：强心苷或糖苷配基、黏着斑激酶(FAK)抑制剂、HMG‑CoA还原酶抑制剂、JFD00244、环孢菌素、酪氨酸磷酸化抑制剂AG879、斑蝥素、氯化二亚苯基碘鎓、粗糠柴苦素、2,3‑二甲氧基‑1,4‑萘醌、LY‑367,265、鱼藤酮、伊达比星、地喹氯铵、长春新碱、硝唑尼特、呋喃西林、替西罗莫司、艾曲波帕、阿达帕林、氮杂环醇、依诺沙星和雷特格韦，以及它们的的药学上可接受的盐。另一方面涉及用于治疗或预防与衰老相关的疾病或病症的化合物，以及与该化合物相关的方法。

技术领域

本发明涉及能够选择性地杀死衰老细胞而不杀死非衰老细胞的化合物，即衰老细胞清除(senolytic)化合物。本发明还提供用于治疗衰老相关疾病或病症的化合物，以及与该化合物相关的方法。

背景技术

衰老是一种细胞程序，其迫使受损或老细胞处于稳定的停滞期，以避免其复制。除生长停滞，衰老细胞经历巨大的表型变化，包括染色质重组、β-半乳糖苷酶活性(称为衰老相关β-半乳糖苷酶或SA-β-Gal)的增加，以及多种因子(主要是促炎因子)的分泌，统称为衰老相关分泌表型(SASP)。

基于培养物中细胞的连续传代(或随着细胞在生物体中变老)，复制性衰老被激活。衰老也可由一系列不同的损伤诱导，包括致癌基因激活、辐射并且暴露于化疗药物。此外，还存在这样的几种药物，其原型实例为诱导衰老的CDK4/CDK6抑制剂，例如帕博西尼(Palbociclib)。

衰老的机制

通过p16/Rb和p53/p21途径的激活实现衰老的稳定生长停滞特征。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p16^INK4a和p21Cip1抑制CDK活性，导致Rb低磷酸化作用(hypophosphorylation)和G1生长停滞(Kuilman等人，2010年)。此外，p16^INK4a在衰老期间被特异性诱导，并且单独或与诸如SA-β-Gal活性、衰老相关异染色质聚集(SAHF)的形成等的其他标志物组合用于识别衰老细胞。

衰老和疾病

衰老细胞随寿命累积，并且与许多疾病相关，包括癌症、纤维症和许多年龄相关的病理。最近的证据表明衰老细胞在多种病理中是有害的，并且衰老细胞的消除具有诸多优点，改善了多种病理并且延长了健康期限和寿命。

衰老细胞存在于许多肿瘤前病变、纤维化组织(例如，肝脏、肾脏、心脏、胰腺)和老的组织中。衰老细胞也与诸多其他病理相关(Munoz-Espin和Serrano，2014年)，包括神经性病理(例如，脑动脉瘤、阿尔茨海默症和帕金森氏症)、肺部病理(例如，特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺部疾病和囊性纤维化)、眼部病理(例如，白内障、青光眼、黄斑变性)、肌肉骨骼病理(例如，少肌症、椎间盘退行性病变、骨关节炎)、心血管病理(例如，动脉粥样硬化、心脏纤维化、主动脉瘤)、肾脏病理(例如，肾脏疾病、移植并发症)以及诸如糖尿病、粘膜炎、高血压和骨髓纤维化(OMF)的其他病理。

虽然衰老细胞具有抗癌保护作用并且限制大多数类型的纤维化，但是认为衰老细胞随年龄增加和在许多其他疾病期间的累积是有害的。迄今为止，没有明确解释为什么衰老细胞是有害的。

清除衰老细胞的益处

由van Deursen实验室的一系列研究(Baker等人，2016年；Baker等人，2011年；Childs等人，2016年)提供了衰老细胞的诸多有害作用(以及由衰老细胞的选择性消除引起的益处)的证据。这些研究使用了在衰老细胞上特异性表达可诱导的融合蛋白(利用p16^Ink4a的启动子)的转基因小鼠(INK4-ATTAC小鼠)。通过添加引发该融合蛋白二聚化的药物激活该融合蛋白，导致了衰老细胞的选择性死亡。