[发明专利]CD47阻断疗法

说明书

CD47+疾病细胞例如各种癌症可以通过CD47阻断与T细胞检查点抑制的组合进行治疗。优选的实施方案将SIRPaFc与PD‑1途径抑制剂例如纳武单抗和/或CTLA‑4抑制剂例如伊匹单抗组合使用。

技术领域

本发明涉及使用阻断CD47/SIRPα相互作用的药物的方法。更具体地，本发明涉及组合地可用于改善癌症治疗的方法和手段。

背景技术

通过与癌细胞抗原结合的抗体，以及通过Fc受体与该抗体的Fc部分结合的巨噬细胞的募集和活化，靶向癌细胞。癌细胞上的CD47与巨噬细胞上的SIRPα之间的结合传递了“不要吃我”的信号，该信号使许多肿瘤细胞逃脱巨噬细胞的破坏。已经表明抑制CD47/SIRPα相互作用(CD47阻断)将允许巨噬细胞“看到”并破坏靶CD47+癌细胞。WO2010/130053中描述了SIRPα通过CD47阻断治疗癌症的用途。

在WO2014/094122中，我们描述了抑制CD47和SIRPα之间相互作用的药物。该CD47阻断药物是人SIRPα的一种形式，其结合了与特别有用形式的基于IgG1的Fc区连接的细胞外结构域的特定区域。在这种形式中，SIRPαFc药物对存在CD47+表型的癌细胞的存活率显示出显著影响。特别是在急性髓性白血病(AML)细胞和许多其他类型的癌症中可以看到这种效果。在Stanford的WO2013/109752中描述了具有显著改变的一级结构和增强的CD47结合亲和力的可溶形式的SIRP。

其他CD47阻断药物已在文献中描述，这些包括各种CD47抗体(参见例如Stanford的US8562997和InhibRx的WO2014/123580)，每种抗体包含不同的抗原结合位点，但都具有与内源性SIRPα竞争结合CD47的能力，从而允许与巨噬细胞相互作用，并最终增加CD47+癌细胞耗竭的速率。这些药物虽然具有CD47阻断效应，但在体内显示出与基于SIRPαFc的药物所显示的活性完全不同的活性。例如，后者显示出对红细胞的可忽略的结合，而CD47抗体中的相反特性产生了需要适应施用后药物“下沉”的给药策略。

还提出了其他试剂用于阻断CD47/SIRPα轴。这些包括CD47Fc蛋白(参见ViralLogic的WO2010/083253)和SIRPα抗体，如UHN的WO2013/056352、Stanford的WO2016/022971、Eberhard的US 6913894和其他地方所述。

CD47阻断方法在抗癌药物开发中显示出巨大的希望。提供改善这些药物作用的方法和手段，特别是改善CD47阻断药物形式(尤其是并入了SIRPα的那些)的作用将是有用的。

发明内容

现在发现，与抑制T细胞检查点的药剂(例如抑制程序性死亡-1(PD-1)和CTLA4途径的药剂)组合使用时，基于SIRPα的CD47阻断药物的抗癌作用得到改善。本发明包括与该发现有关的多种方法/用途、材料、组合物、组合、试剂盒和其他制品。在实施方案中，T细胞检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂或与PD-1结合或与PD-1的结合伴侣例如PD-L1或PD-L2结合的拮抗剂。在一些实施方案中，CD47阻断药物是SIRPα-Fc。两种药物共同作用于癌细胞，导致癌细胞的耗竭超过仅SIRPαFc所能解释的。

在一个方面，提供了一种用于治疗患有CD47+癌细胞的受试者的方法，该方法包括向该受试者施用SIRPα-Fc药物和T细胞检查点抑制剂，例如PD-1阻断药物和/或CTLA-4抑制剂。术语SIRPα-Fc(或SIRPαFc)是指由直接或间接连接至Fc结构域的SIRPα结构域组成的药物类。SIRPα结构域衍生自人SIRPα，并且包括足够的SIRPα结构以保留SIRPα的CD47结合活性特征，但是可溶并且至少缺少基因组编码的SIRPα的跨膜结构域。示例性SIRPα结构域包括如下所述的IgV结构域。Fc结构域具有抗体恒定区的特征，如下文更详细地描述。