[发明专利]用于体内成像的蛋白酶激活的造影剂

说明书

本公开提供了在图像引导手术中用作造影剂的化合物。该化合物包含潜在的阳离子亲溶酶体片段，该阳离子亲溶酶体片段在通过溶酶体蛋白酶酶切时在待治疗的组织内、特别是在肿瘤和其他患病组织内是可检测的。本公开还提供了包含该化合物的组合物以及该化合物的使用方法，例如在图像引导的肿瘤切除手术期间动态监测体内蛋白酶活性。

交叉引用

本申请要求于2017年3月30日递交的美国临时申请No.62/478,639的权益，该公开的全部内容通过引用方式并入本文。

政府支持声明

本发明是在由国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的合同EB005011和HL116307下的政府支持中完成的。政府对本发明享有一定的权利。

背景技术

手术介入是目前对几乎所有类型的实体瘤最常见的治疗方法。Siegel等人(2012)CA Cancer J.Clin.62:220-41；DeSantis等人(2014)CA Cancer J.Clin.64:252-71。因此，成功的结果取决于手术期间从受影响的主要器官以及从潜在的转移部位这两者中完全去除所有癌细胞。Vahrmeier等人(2013)Nat.Rev.Clin.Oncol.10:507-18。靶向癌症中的特异性生物标志物的造影剂可以用作手术中的造影剂以引导实体瘤的手术切除从而改善治疗结果。Miwa等人(2014)J.Orthop.Res.32:1596-601；Fujita(2012)J.Am.Coll.Surg.215:591。在各种成像模式中，利用荧光造影剂的基于光学的技术具有巨大潜力。Rudin和Weissleder(2003)Nat.Rev.Drug Discov.2:123-31；Bednar等人(2007)Expert Opin.DrugDiscov.2:65-85。所有吲哚菁绿(ICG)、荧光素、亚甲基蓝和5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)均为非靶向性造影剂，目前上述非靶向性造影剂被批准作为用于各种肿瘤的可视化的可注射增强剂。Schaafsma等人(2011)J.Surg.Oncol.104:323-32；Tanaka等人(2006)Ann.Surg.Oncol.13:1671-81。此外，几种靶向性造影剂处于临床发展的各阶段。Kovar等人(2007)Anal.Biochem.367:1-12。值得注意的是，靶向叶酸受体-α的FITC探针用于临床试验以证明术中的荧光引导手术(FGS)用于卵巢癌的治疗的价值。van Dam等人(2011)Nat.Med.17:1315-9。此外，已经确认其他肿瘤靶标剂(例如氯毒素-Cy5.5)用于使用各种癌症的小鼠模型进行恶性癌细胞的光学成像。然而，对于该试剂的肿瘤选择性的机制尚未深入理解。Veiseh等人(2007)Cancer Res.67:6882-8。

一般的肿瘤靶向性造影剂的替代方式为使用所谓的“智能探针”，当受到与肿瘤或周围边缘相关的酶活性作用时，“智能探针”仅在肿瘤组织中产生或积累信号。智能探针设计中的一种有用的策略是制作当通过蛋白酶酶切时产生信号的探针。因为蛋白酶在肿瘤生长和转移以及在诸如纤维化、炎症、骨质疏松和关节炎的各种病理学中起重要作用，所以可以证实由蛋白酶激活的造影剂对于诸多疾病的检测和治疗是有价值的。Turk(2006)Nat.Rev.Drug Discov.5:785-99；Drag和Salvesen(2010)Nat.Rev.Drug Discov.9:690-701。