[发明专利]用于治疗癌症的瑞格菲尼和PD-1/PD-L1(2)抑制剂的组合产品

说明书

本发明涉及用于治疗、预防或管理人类和其它哺乳动物的疾病和病况，包括过度增殖障碍如癌症的包含瑞格菲尼或其水合物、溶剂化物、代谢物或可药用盐或其多晶型物和PD‑1/PD‑L1(2)抑制剂的药物组合物和组合产品。

本发明涉及用于治疗、预防或管理人类和其它哺乳动物的疾病和病况，包括过度增殖障碍如癌症的包含瑞格菲尼（regorafenib）或其水合物、溶剂化物、代谢物或可药用盐或其多晶型物和PD-1/PD-L1(2)抑制剂的药物组合物和组合产品。

瑞格菲尼，其是式(I)化合物4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲酰胺

，

是对VEGFR、PDGFR、raf、p38和/或flt-3激酶信号传导分子具有各种活性包括抑制活性的强效抗癌、抗血管生成和抗转移剂，并且其可用于治疗如WO 2005/009961中描述的各种疾病和病况，如过度增殖障碍，如癌症、肿瘤、淋巴瘤、肉瘤和白血病。其目前被批准用于在特定条件下治疗结直肠癌、胃肠道间质瘤和肝癌。在WO 2005/009961中还提到式(I)化合物的盐，如其盐酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐。在WO 2008/043446中提到式(I)化合物的一水合物。在WO 2011/128261中描述了改进的制造高纯度瑞格菲尼的方法。

最近，PD-1/PD-L1(2)信号传导通路已作为免疫系统活性的重要调节物出现。在癌症中，肿瘤细胞表达PD-L1——PD-1的配体，它们借此避开被宿主免疫系统杀死。最近已开发出抗PD-1及其配体PD-L1和PD-L2的抑制剂，它们干扰这种免疫抑制机制并已通过延长患有各种类型癌症的患者的总生存期表现出惊人的临床效果。这些抑制剂中的一些已被批准用于各种癌症适应症，如黑色素瘤、NSCLC、HNSCC、RCC、膀胱癌和NHL。在其它适应症中和/或为了改进治疗活性而与各种其它抗肿瘤剂结合地，正在进行大量另外的临床试验（Iwai等人, J. Biomedical Sci. (2017) 24:26, 1-11；Sweis和Luke, Pharm. Res. (2017)120, 1-9；Bersanelle和Buti, World Journal of Clinical Oncology, (2017) 8(1),37-53；Park等人, Arch. Pharm. Res. (2016) 39, 1577-1587）。

PD-1抑制剂是生物制剂，主要G亚类免疫球蛋白，其结合到也被称为PD-1的程序性细胞死亡蛋白1上并阻断其活性。已知的PD-1抑制剂是纳武单抗（Opdivo、BMS-936558、MDX1106）、派姆单抗（Keytruda、MK-3475、帕博利珠单抗(lambrolizumab)）、pidilizumab（CT-011）、PDR-001、JS001、STI-A1110、AMP-224和AMP-514（MEDI0680）。后两者是PD-L2融合蛋白（Iwai等人, J. Biomedical Sci. (2017) 24:26, 1-11；Menon等人, Cancers(2016) 8, 106, 1-21）。