[发明专利]稠合的双环化合物在审

申请号：	201880036563.2	申请日：	2018-05-31
公开（公告）号：	CN111542319A	公开（公告）日：	2020-08-14
发明（设计）人：	B·A·普拉特;R·莫汉	申请（专利权）人：	阿卡纳治疗学有限公司
主分类号：	A61K31/4162	分类号：	A61K31/4162;A61K31/55;C07D487/04
代理公司：	上海专利商标事务所有限公司 31100	代理人：	张静;樊云飞
地址：	英国白***	国省代码：	暂无信息
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摘要：
搜索关键词：	环化
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【说明书】：

本发明公开了稠合的双环化合物、组成物及其制备方法。本发明还公开了合成FXR调节剂的方法。

【背景技术】

法尼醇X受体(FXR)是配体激活的转录因子的核激素受体超级家族的成员。胆汁酸是FXR生理配体。被胆汁酸激活后，FXR调控各式各样的标靶基因，该等标靶基因关键性地参与控制胆汁酸、脂质和葡萄糖稳态。于是，FXR在胆汁淤积性疾病、非酒精性脂肪肝病和炎症性肠病的发病机制中扮演重要角色。

【发明内容】

本发明所述的是用于合成FXR调节剂的方法，其中该FXR调节剂是(E)-6-(3,4-二氟苯甲酰基)-N-异丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂-8-甲酰胺(化合物1)、(E)-4,4-二甲基-6-(4-(2-吗啉基乙氧基)苯甲酰基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂-8-甲酸异丙酯(化合物2)、或(E)-6-(3-氟-4-(2-吗啉基乙氧基)苯甲酰基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂-8-甲酸异丙酯(化合物3)，或其药学上可接受的盐。本发明另外所述的是包含下列的药物组合物：(E)-6-(3,4-二氟苯甲酰基)-N-异丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂-8-甲酰胺(化合物1)、(E)-4,4-二甲基-6-(4-(2-吗啉基乙氧基)苯甲酰基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂-8-甲酸异丙酯(化合物2)或(E)-6-(3-氟-4-(2-吗啉基乙氧基)苯甲酰基)-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂-8-甲酸异丙酯(化合物3)或其药学上可接受的盐。

在一个方面中的是用于制备(E)-6-(3,4-二氟苯甲酰基)-N-异丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂-8-甲酰胺(化合物1)的方法：

该方法包含使具有下列结构的化合物：

与酸，接着与碱接触。

在用于制备(E)-6-(3,4-二氟苯甲酰基)-N-异丙基-4,4-二甲基-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂-8-甲酰胺(化合物1)的方法的一些具体例中，具有下列结构的化合物：

系通过包含下列的方法制备，使具有下列结构的化合物：

在溶剂的存在下，与碱和3,4-二氟苯甲酰氯接触。

系通过包含下列的方法制备，使具有下列结构的化合物：

在溶剂的存在下与酸接触。在一些具体例中，该酸是盐酸。

系通过包含下列的方法制备，使具有下列结构的化合物：

与叔丁氧基-双(二甲基氨基)甲烷接触。

系通过包含下列的方法制备，使具有下列结构的化合物：

在溶剂的存在下，与雷尼镍、二碳酸二叔丁酯、和25重量％氨水溶液在氢气氛下接触。