[发明专利]用于治疗阿尔茨海默病的组合物和方法

说明书

一种在有需要的受试者中抑制和/或减少β‑淀粉样蛋白累积和/或Tau聚集的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗剂，所述治疗剂抑制LAR家族磷酸酶的催化活性、信号传导和功能中的一种或多种。

相关申请

本申请要求2017年6月5日提交的美国临时申请号62/515,272的优先权，所述临时申请的主题通过引用整体并入本文。

技术领域

本申请涉及用于抑制或减少磷酸酶的白细胞共同抗原相关(LAR)家族的活性、信号传导、和/或功能的组合物和方法以及涉及用于抑制β-淀粉样变性且治疗阿尔茨海默病的方法和组合物。

背景技术

阿尔茨海默病(AD)的确定性病理学标志是脑部中β-淀粉样蛋白(Aβ)肽的渐进性聚集，这个过程也称为β-淀粉样变性，它常常伴随神经炎症和含有Tau(一种微管结合蛋白)的神经原纤维缠结的形成。

尽管AD的病因学机制一直处于争论之中，但人类基因研究的具体证据显示，由于基因突变而导致的Aβ过量产生不可避免地造成了大量细胞毒性事件，最终导致神经变性和脑功能衰退。Aβ肽、尤其是呈其可溶形式的累积因此被认为是AD进展的关键元凶。在脑部中，Aβ肽主要来源于β-和γ-分泌酶对神经元淀粉样前体蛋白(APP)的顺序裂解。然而，即使经过大量研究，对淀粉样蛋白生成分泌酶活性的分子调控仍知之甚少，从而妨碍了对特异性靶向APP淀粉样蛋白生成途径的治疗剂的设计。

药理学抑制β-和γ-分泌酶活性尽管有效抑制了Aβ产生，但干扰了分泌酶对其其它底物的生理功能。这类干预策略因此常常与不良的副作用有着内在的联系，这种不良的副作用在过去导致了数项临床试验失败。迄今为止，尚没有治疗方案可用于预防AD的发作或限制其进展。

发明内容

本文所述的实施方式涉及抑制和/或减少有需要的受试者中的β-淀粉样蛋白累积和/或Tau聚集的方法。所述方法包括向所述受试者施用治疗剂，所述治疗剂抑制LAR家族磷酸酶的催化活性、信号传导和功能中的一种或多种。

在一些实施方式中，LAR家族磷酸酶是受体蛋白质酪氨酸磷酸酶σ(PTPσ)，并且所述治疗剂包括治疗肽，所述治疗肽具有与PTPσ的楔形结构域的约10至约20个连续氨基酸至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、或至少约95％相同的氨基酸序列。例如，治疗剂可以包括选自由SEQ ID NO:9-13和16组成的组的治疗肽。

在其它实施方式中，LAR家族磷酸酶是受体蛋白质酪氨酸磷酸酶σ(PTPσ)，并且所述治疗剂可以包括与SEQ ID NO:16的氨基酸序列至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、或至少约95％相同的治疗肽。治疗肽可以包括例如SEQID NO:16的残基4、5、6、7、9、10、12、或13中的至少一个、两个、三个、或四个的氨基酸的保守取代。

在一些实施方式中，治疗剂经全身或局部施用于受试者或施用于神经细胞、神经胶质细胞、神经胶质祖细胞或神经祖细胞。

在其它实施方式中，治疗剂包括转运部分，所述转运部分连接到治疗肽并且促进细胞对治疗肽的摄取。例如，转运部分可以是HIV Tat转运部分。

在仍其它实施方式中，细胞在所治疗的受试者中，并且治疗剂经局部或全身施用于所治疗的受试者。

在又其它实施方式中，治疗肽由受试者的细胞表达。

本文的实施方式还涉及治疗有需要的受试者中与β-淀粉样蛋白累积和/或Tau聚集相关的疾病、病症、和/或病状的方法。所述方法包括向所述受试者施用治疗剂，所述治疗剂抑制LAR家族磷酸酶的催化活性、信号传导和功能中的一种或多种。

在一些实施方式中，所述疾病、病症、和/或病状包括神经系统的疾病、病症、和/或病状中的至少一种。