[发明专利]结直肠状态的基于高通量质谱的验尿方法

说明书

描述了通过尿液中代谢物的基于质谱的测量评估一般性结直肠息肉，特别是腺瘤性息肉的方法。在一些实施方案中，某些代谢物被鉴定为与没有结直肠息肉的受试者相比在具有结直肠息肉的受试者中浓度或量降低。尿液中这些代谢物的测量可表明在受试者中存在或易感于一般性结直肠息肉或特别是腺瘤性息肉。

相关申请的交叉引用：

本申请要求2017年4月5日提交的发明名称为“Methods of High-ThroughputMass Spectrometry Based Urine Test for Colorectal Cancer Screening”的美国临时专利申请序列号62/482,004的优先权，所述美国临时专利申请在此通过引用整体并入本文。

发明领域

本公开涉及通过测量尿中的代谢物来评估结直肠癌或结直肠息肉或两者。

背景

结直肠癌(CRC)是主要的公共卫生问题，因为其在全球被分级为癌症的第三大常见形式，其年龄标准化发病率是每10万人17.2人，几乎占所有癌症死亡人数的8.5％。其也是西方世界癌症相关死亡的第三大主要原因。2016年，美国癌症协会估计美国将有95,270例CRC新病例，39,220例新直肠癌病例以及49,190例结肠癌或直肠癌死亡病例。2016年，加拿大公共卫生署估计将有26,100名加拿大人被诊断患有CRC，这是9,000例死亡的原因。CRC不仅出现在人中，而且还出现在动物物种中，并且出现在两种性别中。在人类中，经诊断患有CRC的人中，十分之九的人年龄超过50岁。但是，年轻个体也可发生CRC。

通过基于群体和基于个体的筛查程序可以很大程度上预防CRC。CRC的存活机会与诊断时的疾病分期密切相关；诊断越早，存活的可能性就越大。尽管CRC和结直肠息肉是独特的病况，但在许多情况下CRC之前是结直肠息肉，尤其是腺瘤性结直肠息肉。如果在结直肠息肉或癌前病变阶段早期发现，CRC更可能被治愈。因此，患有CRC和/或结直肠息肉的受试者将从早期诊断中大大受益。

当前的CRC筛查方法由以下一项或多项的组合组成：粪便潜血测试(FOBT)、可屈性乙状结肠镜检查、空气造影钡灌肠(air-contrast barium enema)、计算机断层扫描结肠成像(CTC)和/或结肠镜检查。这些当前的筛查方法都具有局限性或存在潜在风险，限制了它们的应用。

结肠镜检查是目前用于确定CRC和结直肠息肉是否存在的标准测试。然而，结肠镜检查是昂贵的、侵入性的，并且可能由于镇静或操作本身而造成不必要的危害和风险。结肠镜检查的并发症包括穿孔、出血、呼吸抑制、心律不齐和感染。另外，结肠镜检查需要大量的物理资源和熟练人员。

一种已知的非侵入性CRC筛查方法是FOBT。然而，FOBT在检测腺瘤性息肉时灵敏度非常低。FOBT基于这样的假设，即癌症会出血，因此可使用化学或免疫测定法在粪便中检测到，并且涉及对血红蛋白中的血红素过氧化物酶样活性的粗略测试。然而，有几个因素限制了基于粪便的测试方法作为筛查检测的有效性。首先，很少有人完成基于粪便的标准测试，包括那些已知患CRC的风险高于平均水平的人。其次，基于粪便的诊断测试灵敏度低。例如，基于愈创木脂的粪便测试(其测试血红蛋白)检测任何腺瘤的敏感性约为3％，检测晚期(>10mm)腺瘤性息肉的敏感性约为10-30％。已报道较新的粪便免疫化学测试(其使用针对珠蛋白的抗体)对任何腺瘤性息肉的灵敏度为13-26％，对晚期腺瘤性息肉的灵敏度为20-67％。第三，对这些基于粪便的检测的解释是主观的，因为结果是比色变化，这意味着难以确定检测是否为真阳性。

CTC或虚拟结肠镜检查是用于结肠成像的最新非侵入性技术。然而，其性能主要因受试者准备以及用于分析的硬件和软件方面的技术差异而变化。CTC的其他局限性包括高假阳性(FP)读数、无法检测到扁平腺瘤、无法去除息肉、重复和累积辐射剂量以及成本。