[发明专利]使用可溶性CD24治疗癌症疗法中免疫相关不良事件的方法

说明书

本发明涉及用于治疗与癌症免疫疗法有关的免疫相关不良事件(irAE)的CD24蛋白。本文提供了一种通过将CD24蛋白施用给有需要的受试者来治疗、减轻、最小化或预防与癌症免疫疗法有关的免疫相关不良事件(irAE)的方法。irAE可以是腹泻或另一种肠胃疾病、纯红细胞发育不全、小红细胞性贫血、狼疮、自身免疫性肾炎、自身免疫性肝炎、肺炎、心肌炎、心包炎、内分泌病、艾迪生病、性腺功能低下、干燥综合征或I型糖尿病。CD24蛋白可以包含成熟人CD24或其变体。

发明领域

本发明涉及CD24蛋白在治疗与癌症免疫疗法有关的免疫相关不良事件(irAE)中的用途。

发明背景

免疫系统具有识别和消除实验模型系统以及患者体内癌症的能力。结果，癌症免疫治疗正在成为癌症治疗最有前途的领域之一。主动的癌症免疫疗法涉及放大自然免疫反应的试剂(包括针对PD-1、PD-L1或CTLA-4的抗体)；调节肿瘤微环境的小分子；或使用离体刺激的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、活化的自然杀伤(NK)细胞或基因改造的T细胞(嵌合抗原受体[CAR]和T细胞受体[TCR]修饰的T细胞)进行过继细胞移植(ACT)。另外，其他直接针对肿瘤的癌症免疫疗法也可以间接引起免疫系统的激活(其包括针对癌症的抗体，例如在实体癌的情况中为抗Her-2抗体，在B细胞恶性肿瘤的情况中为抗CD20抗体，或在神经母细胞瘤的情况下为抗GM2抗体)。针对PD-1、PD-L1和CTLA-4的抗体，以及靶向肿瘤的抗体，已显示出可用于治疗实体瘤和血液肿瘤的巨大益处。过继细胞免疫疗法(例如CAR T细胞)已证明对血液系统肿瘤(如白血病)具有令人印象深刻的作用，但迄今为止对实体瘤的作用有限。虽然CAR-T免疫疗法更多地针对血液恶性肿瘤，但使用基因修饰的TCR的T细胞免疫疗法更多针对实体瘤。

肿瘤通过产生高度耐受和免疫抑制的肿瘤微环境(TME)逃避免疫消除。因此，免疫肿瘤学的一个重要目标是了解肿瘤采用的各种耐受机制，以消除这些机制，从而允许肿瘤浸润、激活和被免疫系统破坏肿瘤细胞。然而，尽管其有治疗前景，但免疫治疗的全身递送也可能导致自我耐受性的破坏。这又导致各种器官系统发生轻度至重度的炎症反应，并且在某些情况下导致威胁生命的自身免疫，通常称为免疫相关不良事件(irAE)。随着免疫治疗方法扩展到更多的癌症适应症以及越来越有效的组合，控制非特异性irAE将成为这些下一代癌症免疫治疗的关键目标。

在临床前模型中，用针对PD-1、PD-L1和CTLA-4的抗体进行治疗是增强抗肿瘤免疫力的强大工具。用抗CTLA4的抗体进行单药治疗可促进各种来源的可移植肿瘤的排斥。基于有前途的临床前肿瘤模型研究，已经在不同的人类恶性肿瘤中探索了抗CTLA4抗体的临床潜力。尽管抗CTLA4(伊匹单抗(Ipilimumab)，以Yervoy售卖，在美国专利号6,984,720中公开)已显示出治疗黑素瘤的功效，但是CTLA4的治疗和靶向与自身免疫样毒性有关。抗PD-1和抗PD-L1抗体显示出明显更高的临床反应和明显更低的irAE。但是，大约15-20％的癌症患者仍会出现严重的自身免疫不良事件。此外，抗CTLA4 mAb(例如伊匹单抗和替西木单抗(Tremelimumab))与抗PD-1/PD-L1抗体用于联合治疗，具有优异的治疗效果。但是，改善的治疗效果与3级和4级器官毒性的甚至更高发生率相关。已经报道了多个身体部位的irAE实例，包括胃肠道、皮肤、肾脏、胰腺、肝脏以及中枢和周围神经系统。irAE的发生率和严重程度与患者的总体反应和对检查点阻断的存活率相关，这表明抗肿瘤和自身免疫反应均对抗检查点免疫疗法敏感。此类irAE可以大致归类为“自身免疫毒性”或所谓的“靶上非肿瘤毒性”，这是由于当目标肿瘤相关抗原在非恶性组织上表达时，对宿主组织的抗原特异性攻击所致。输注靶向MAGE-A3的基因工程T细胞后，自身免疫毒性导致致命的毒性。