[发明专利]用于药物基因组学筛选的整合全组学方法

说明书

可能在等位基因之间差异性分布的复杂基因型、尤其是多个单核苷酸变异可以使用来自这些等位基因的RNA转录物的下一代测序和RNA转录物的等位基因分数信息有效地绘制在基因的每个等位基因中。等位基因之间的这样重构的单核苷酸变异可以与癌症疗法的预期效力相关，以更新或产生患者的记录或者调整该癌症疗法的剂量和时间表以减少该癌症疗法的不期望的效力。

本申请要求2017年6月8日提交的序列号为62/517,022和2017年10月3日提交的序列号为62/567,719的我们共同未决的美国临时申请的优先权。

技术领域

本发明的领域是与癌症疗法相关的药物基因组学分析。

背景技术

背景描述包括可用于理解本发明的信息。并不承认本文提供的任何信息是现有技术或与当前要求保护的发明相关，也不承认具体地或隐含地引用的任何出版物是现有技术。

本文中的所有出版物和专利申请都通过引用并入，其程度如同每个单独的出版物或专利申请被具体地且单独地指明通过引用并入一样。在并入的参考文献中的术语的定义或用法与本文提供的该术语的定义不一致或相反的情况下，适用本文提供的该术语的定义，而不适用该术语在该参考文献中的定义。

个体患者之间的遗传变异通常影响个体患者对多种药理学物质(尤其是通过特定代谢途径和/或酶代谢以提供最佳的药效和降低的毒性的那些)的反应。已经鉴定出影响癌症药物相关表型(例如，药效、药物毒性等)的几种基因，包括硫嘌呤甲基转移酶基因(TPMT)、编码细胞色素P450混合功能氧化酶系统成员的基因(CYP2D6)和编码有机阴离子转运多肽1B1的基因(SLCO1B1)，并且已经进一步鉴定出它们的单核苷酸变异，这提示使用基因组学信息来定制癌症疗法以获得其最大和最佳结果。例如，作为急性成淋巴细胞性白血病的典型治疗的巯嘌呤治疗可能会对一些具有TPMT的变体等位基因的患者造成致命的毒性，并且强烈建议进行个体基因分型以在治疗之前鉴定此类对巯基嘌呤治疗而言致命的等位基因的存在。然而，主要障碍之一在于难以绘制等位基因特异性的单核苷酸变异，其通过传统基因组基因测序无法轻易鉴定出，尤其是由于两个单核苷酸变异之间的距离较大。

为了规避此类困难，已经努力使用RNA等位基因频率和DNA拷贝数变异来鉴定等位基因特异性单核苷酸点突变。例如，Edsgard等人(Bioinformatics[生物信息学],32(19),2016,3038-3040)披露了使用单细胞RNA-seq数据进行单倍型推断，该数据显示了读段数分布的特定模式。读段数分布的特定模式与测序数据相关，以推断两个序列变体是否位于同一等位基因中。类似地，Berger等人(2015,Research in Computational MolecularBiology[计算分子生物学研究]第28-29页)披露，两个等位基因中的单核苷酸变异通常显示为RNA转录物的不同读段数，可以使用定相该HapTree-X框架从中重构单倍型。然而，没有人提供在各种类型的癌症患者之间彻底和大规模的筛选可能影响多种癌症药物的功效和/或毒性的多个基因中的等位基因特异性单核苷酸变异分布。

因此，即使已知使用RNA转录物的等位基因频率来定相单核苷酸变异的一般方法，在很大程度上仍未彻底研究如何通过绘制与药物代谢相关的特定基因中的等位基因特异性单核苷酸变异来鉴定和修改癌症疗法。因此，仍然需要改善的方法和系统以便使用组学数据来在各种类型癌症患者之间综合表征可能影响癌症疗法的功效和毒性的目的基因的等位基因中的单核苷酸变异。

发明内容