[发明专利]用ICOS激动剂和OX40激动剂治疗癌症的组合疗法

说明书

本发明提供了治疗有需要的患者中的癌症的方法，所述方法包括向所述患者依次施用有效量的针对人ICOS的药剂和有效量的针对人OX40的药剂。本发明还提供了抗ICOS抗体或其抗原结合片段和抗OX40抗体或其抗原结合片段，其依次用于治疗有需要的人中的癌症。

发明领域

本发明总体涉及治疗人疾病的免疫疗法。更具体地，本发明涉及免疫调节剂诸如抗ICOS抗体和抗OX40抗体的依序给药在癌症治疗中的用途。

发明背景

癌症免疫是多步骤过程，其被一系列负免疫检查点和正共刺激受体(其当有效触发时可以实现抗肿瘤应答)严格调控(Mellman, I., 等人 (2011) Cancer ImmunotherapyComes of Age. Nature 480(7378), 480-489)。然而，肿瘤已经建立各种机制来通过改变免疫浸润物的应答性来规避免疫清除。在一些情况下，肿瘤将高度依赖于单一机制，并且在这些情况下，有可能用单药免疫调节疗法实现显著的临床活性(Hoos, A. (2016).Development of immuno-oncology drugs - from CTLA4 to PD1 to the nextgenerations. Nat Rev Drug Discov. 15(4), 235-47)。然而，由于肿瘤经常利用多种、重叠和冗余的机制来阻断抗肿瘤免疫应答，因此可能需要组合疗法以在各种各样的肿瘤类型间获得持久的效力。因此，需要新的免疫靶向疗法来改善所有癌症的治疗。

因此，需要用于治疗疾病、特别是癌症的免疫调节剂的给药的组合治疗和策略。

附图简述

图1是一组图，其显示OX40+ CD4和CD8 T细胞中的抗ICOS抗体(H2L5 IgG4PE)浓度依赖性增加。

图2是一组图，其显示在用癌症患者PBMC的体外测定中，抗ICOS抗体(H2L5IgG4PE)处理增加OX40+ CD4和CD8 T细胞。

图3是一组图，其显示抗ICOS抗体(H2L5 IgG4PE)处理增加扩增的TIL培养物中的OX40+ CD4和CD8 T细胞。

图4是一组图，其显示抗OX40抗体处理增加血液中的ICOS+ CD4和CD8 T细胞，同时降低来自CT26的肿瘤中的ICOS+ CD4。

图5是一组图，其显示抗ICOS抗体处理增加来自携带CT26肿瘤的小鼠的血液中的OX40+ T细胞。

图6是一组图，其显示抗ICOS抗体处理增加来自CT26的血液中的OX40+ T-reg和CD4 T-效应子。

图7是一组图，其显示抗ICOS抗体处理增加来自CT26的肿瘤中的OX40+ ICOS- T-细胞。

图8是一组图，其显示huPBMC模型中来自ICOS治疗的A2058黑色素瘤肿瘤的血液和脾脏中的OX40+ T细胞的变化。

图9是表格和示意图，其显示本文所述的抗ICOS抗体(17G9克隆)/抗OX40抗体(OX86克隆)同时和分阶段给药研究的研究设计。

图10是一组图，其显示用100 µg抗ICOS抗体和100 µg抗OX40抗体组合(组6)、100µg抗OX40抗体(组3)和100 µg抗ICOS抗体(组4)治疗的组中的肿瘤体积和存活率。

图11是一组图，其显示用10 µg抗ICOS抗体和100 µg抗OX40抗体组合(组7)、100 µg抗OX40抗体(组3)和10 µg抗ICOS抗体(组5)治疗的组中的肿瘤体积和存活率。