[发明专利]用于制备(S,S)-开环异落叶松树脂酚二葡萄糖苷和(R,R)-开环异落叶松树脂酚二葡萄糖苷的方法

说明书

提供了(S,S)‑开环异落叶松树脂酚二葡萄糖苷和(R,R)‑开环异落叶松树脂酚二葡萄糖苷的合成方法。

发明领域

本领域涉及(S,S)-开环异落叶松树脂酚二葡萄糖苷和(R,R)-开环异落叶松树脂酚二葡萄糖苷的制备。

发明背景

开环异落叶松树脂酚二葡萄糖苷(SDG)是全麦亚麻籽中的主要木质素。SDG是有效的抗氧化剂和自由基清除剂。化学合成的SDG(S,S和R,R对映异构体)已被证明具有天然产物的辐射防护特性。参见Mishra等人，Radiation Research 182：102-110(2014)和US专利公开2016/0137682。

合成的(S,S)-和(R,R)-SDG已通过多步方法生产，该方法包括在三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(TMSOTf)的影响下，二醇和作为糖基化供体的全苯甲酰基保护的三氯乙酰亚氨酸酯(trichloroacetimidate)之间的缩合反应，以产生不可分离的封闭的(blocked)非对映异构体的混合物：

参见US专利公开2016/0137682。但是，所述全苯甲酰基保护的三氯乙酰亚氨酸酯不稳定，并且在制备后会通过水解而迅速降解。它必须在制备后立即用于缩合反应中。由于在与二醇反应过程中三氯乙酰亚氨酸酯的持续降解，缩合步骤的收率以及伴随地所需最终产物(S,S)-和/或(R,R)-SDG的总收率显著变差。

所需要的是一种生产(S,S)-和(R,R)-SDG的方法，该方法避免了由于在与二醇的缩合反应中使用上述全苯甲酰基保护的三氯乙酰亚氨酸酯而引起的收率损失。

发明简述

提供了一种用于制备式((S,S)-SDG-1)、((RR,)-SDG-2)的化合物或式((S,S)-SDG-1)和((RR,)-SDG-2)的化合物的混合物的方法：

该方法包括：

(a)使式(1a)、(1b)的化合物或式(1a)和(1b)的化合物的混合物：

与式(2)的化合物反应：

其中X是卤素，且R¹和各个R²独立地是保护基，

以制备式((S,S)-3)和((R,R)-4)的化合物的混合物：

(b)裂解式((S,S)-3)和((R,R)-4)的化合物的苄基醚，以提供式((S,S)-5)和((R,R)-6)的化合物的混合物：

(c)任选地分离式((S,S)-5)和((R,R)-6)的化合物的混合物，以提供式((S,S)-5)的化合物或式((R,R)-6)的化合物；和

(d)使式((S,S)-5)的化合物、式((R,R)-6)的化合物或式((S,S)-5)和((R,R)-6)的化合物的混合物脱保护，以提供式((S,S)-SDG-1)、((RR,)-SDG-2)的化合物或式((S,S)-SDG-1)和((RR,)-SDG-2)的化合物的混合物。

还提供了一种用于制备式((S,S)-3)和((R,R)-4)的化合物的混合物的方法：

其中R¹和各个R²独立地是保护基。

该方法包括：

(a)使式(1a)、(1b)的化合物或式(1a)和(1b)的化合物的混合物：