[发明专利]使用异葎草酮及其衍生物治疗多囊卵巢综合征

说明书

本公开提供用四氢异α‑酸(THIAA)衍生物和基本上对映体纯的组合物及其药物制剂(特别是KDT500和KDT501)治疗多囊卵巢综合征(PCOS)的方法。

优先权声明

本申请要求2017年4月12日提交的美国临时申请号62/484,835的优先权，其全部公开内容通过引用合并于此。

背景技术

女性生殖功能对外部环境的变化极为敏感，但是对内部激素和代谢环境的变化也非常敏感。即便是最温和的动态激素变化的时机或幅度的变化也会破坏女性的生殖功能。多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一种复杂的异质性失调，影响约5-21％的绝经前期女性。PCOS的特征为雄激素过多症和停止排卵/排卵过少，通常与多毛症，肥胖，炎症，胰岛素抗性和2型糖尿病有关(Lizneva等2016，Norman等2007，Dimitriadis等2016)。PCOS的特征还在于卵巢上大量囊肿(充满液体的囊)的积累。一线疗法(first linetherapy)包括口服避孕药治疗以控制高雄激素血症(Legro等2013)，并将克罗米芬用作生育力治疗的一线治疗(Vause等2010)。已经发现改变生活方式和/或减轻体重可有效提高生育力，并可能与改善的胰岛素敏感性相关(Orio等2016)。

PCOS也是女性中最常见的与肥胖有关的内分泌综合征。在美国，据一些研究报告，患有PCOS的女性超重和肥胖的比率高达80％。在美国以外的地区，尽管随着时间的推移肥胖症的比率呈上升趋势，但受影响的女性中肥胖比率较低，研究报告的比例约为20％。认为环境因素(例如生活方式)和多种遗传因素之间的相互作用会导致PCOS中肥胖的发展。

至少部分由于PCOS的复杂表型，仍然需要适当的疗法。

发明概要

本公开的一些方面提供用于治疗有此需要的哺乳动物中的PCOS的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的四氢异α酸(THIAA)衍生物和/或其盐。在这些中的一些实施方式中，所述方法包括预防(preventing)或延迟(delaying)与PCOS相关的一种或多种症状的发展，和/或减轻(reducing)或消除(eliminating)与PCOS相关的一种或多种症状。

在一些实施方式中，PCOS是非胰岛素抗性PCOS。

在一些实施方式中，对所述哺乳动物施用查尔酮以及THIAA衍生物和/或其盐。在其他实施方式中，对所述哺乳动物施用二甲双胍以及THIAA衍生物和/或其盐。

在一些实施方式中，所要预防，延迟，减轻，和/或终止的(ended)所述与PCOS相关的症状包括升高的胰岛素水平和/或敏感性，卵巢炎症，升高的血糖，升高的血清脂质水平，升高的睾酮水平，受损的生育力，闭经(amenorrhea)，少经(oligomenorrhea)，和停止排卵(anovulation)。在这些中的一些实施方式中，血清脂质水平为胆固醇和/或甘油三酯。在这些中的一些实施方式中，受损的生育力通过测定至少一种生育力标志物(例如，周期性(cyclicity)和/或排卵)来检测。

在一些实施方式中，THIAA衍生物和/或其盐对卵巢功能具有直接作用(effect)。

在一些实施方式中，所述哺乳动物表现出肝脂肪含量的降低。

在一些实施方式中，所述THIAA衍生物和/或其盐包括KDT500，KDT501，或它们的组合。在一些实施方式中，KDT501是对映体纯的(+)KDT501。

在一些实施方式中，每天向所述哺乳动物施用一次所述THIAA衍生物和/或其盐。在其他实施方式中，每天向所述哺乳动物施用两次或更多次THIAA衍生物和/或其盐。

在一些实施方式中，所述THIAA衍生物和/或其盐是四氢异葎草酮支架的合成衍生物，THIAA衍生物，和/或其盐。