[发明专利]用于制备1;3-苯并二氧杂环戊烯杂环化合物的方法

说明书

本发明涉及用于制备式(I)的1,3‑苯并二氧杂环戊烯杂环化合物的新型方法。所述化合物可用作PDE4抑制剂。(I)

发明领域

本发明涉及用于制备1,3-苯并二氧杂环戊烯杂环化合物的新型方法。所述化合物可用作PDE4抑制剂。

发明背景

WO 2011/160632公开了可用作PDE4抑制剂的苯并二氧杂环戊烯和苯并二氧杂环庚烯(benzodioxepene)杂环化合物以及其合适的制备方法。

WO 2008/104175公开了可用作PDE4抑制剂的苯并二氧杂环戊烯和苯并二氧杂环庚烯杂环化合物以及其合适的制备方法。

WO 2008/077404公开了可用作PDE4抑制剂的取代的苯乙酮以及其合适的制备方法。

WO 2015/197534公开了用于制备1,3-苯并二氧杂环戊烯杂环化合物的方法。

WO 2017/103058进一步公开了用于制备1,3-苯并二氧杂环戊烯杂环化合物的方法。

Zafrani等人，Tetrahedron 65,2009，第5278-5283页描述了用于酚和硫酚的二氟甲基化的方法。

Sperry等人，Org.Process Res.Dev.15,2011，第721-725页也描述了酚的二氟甲基化。

Frey等人，Tetrahedron 2003,59，第6363-6373页也描述了酚的去甲基化和二氟甲基化

Zhang等人，J.Org.Chem.2006,71,9845-9848也描述了酚的二氟甲基化。

Zheng等人，Chem.Commun.2007,5149-5151也描述了酚的二氟甲基化。

在新药候选物的开发中，迫切需要利用用于制备药物候选物的替代方法，因为一些有效的小规模合成其结果可能难以扩大至生产规模数量。另外，小规模合成可能涉及到无法在生产规模水平上利用的试剂和溶剂。

因此，本发明的目的是提供用于制备WO 2011/160632、WO 2015/197534和WO2017/103058中所公开的类型的1,3-苯并二氧杂环戊烯杂环化合物的替代方法，就这样的替代方法在比如反应步骤数、纯度、产率、纯化的容易程度、方法的经济性、原料和试剂的可用性、安全性、可预测性等的一个或多个特征方面提供了优势。

与本发明的步骤(2a)中的WO 2017/103058的步骤(2a)相比，使用了更廉价的试剂和在环境方面更有利的溶剂，并且将溶液加热至回流并搅拌，直到转化率≥98％。

在步骤(3)中，当如WO 2017/103058的实施例3(本发明的实施例5)中所述进行反应时，以与添加到反应中的氯二氟乙酸钠的量等摩尔的量释放出二氧化碳。在扩大规模后，所用设备中的气体释放及可能的压力增加可能会使所述程序变得有潜在的安全问题。因此，开发了替代程序以便能够控制二氧化碳随着时间推移的释放。

对本发明步骤(3)中的副产物的鉴定导致了新的反应条件，因为在常规的后处理及化合物的分离期间并未将所述副产物移除。在升高的温度下使用在极性溶剂中的TFA(三氟乙酸)或MSA(甲磺酸)并随后在结晶期间通过用诸如NaOH或KOH的碱水溶液处理而移除，得到纯度>94％的化合物。

对本发明步骤(4)中的杂质的鉴定导致了新的反应条件。使用DMF/tBuOH溶剂和叔BuOK碱将杂质的形成遏制到最低量，其得到70-73％的分离产率。这超过了如通过WO 2017/103058中描述的方法获得的57％的产率。