[发明专利]涉及施用抗CCR5受体试剂的治疗或预防移植物抗宿主病的方法

说明书

本发明提供了对免疫调节细胞受体的抑制或阻断，以治疗或预防移植物抗宿主病(GVHD)。因此，本发明总体上涉及使用抗CCR5细胞受体结合剂例如PRO 140来治疗或预防GVHD的组合物和方法。

背景

技术领域

本公开内容涉及CCR5受体的竞争性抑制剂例如单克隆抗体PRO140在治疗或预防移植物抗宿主病(GVHD)中的用途。

相关现有技术的说明

GVHD是同种异体造血干细胞移植(AHSCT)的主要并发症，具有显著的发病率和死亡率。免疫学和炎症学的新发现扩展了我们对GVHD的理解，其中化学疗法或辐照引起的组织损伤导致细胞因子释放，其活化T细胞，导致增殖和分化、运输至靶器官以及组织破坏和炎症。对这种疾病机制的见解直接与预防策略和疗法(例如免疫抑制、T细胞耗竭、钙调磷酸酶抑制剂、CCR5细胞受体拮抗剂、肠道去污、体外光分离置换疗法等)的发展有关。GVHD通常被表征为急性GVHD或慢性GVHD，并影响例如肠道、肝脏和皮肤。

炎症可能响应于创伤、化学或物理损伤、自身免疫反应、传染原、癌症等而发生。炎症是先天免疫的重要组成部分，对于引发适应性免疫和免疫反应的效应期是必需的。可溶性介质(例如趋化因子)被显示在驱动炎症的各种成分(尤其是白细胞涌入)中起着重要作用。趋化因子及其受体在许多人类疾病(包括HIV、自身免疫疾病、炎性疾病和器官移植排斥)中很重要，并且可以包括例如趋化因子CCL5(RANTES)和细胞受体CCR5。目前，已经工业开发了靶向趋化因子受体的小分子拮抗剂和人源化单克隆抗体，并已在动物、临床前模型和I期试验中进行了测试。数据表明，CCR5⁺ T细胞在介导人GVHD中很重要。

已经显示趋化因子受体CCR5介导鼠GVHD的发病机理。据报道，人急性GVHD样品皮肤中的浸润淋巴细胞主要是CCR5⁺ T细胞。Lisa Palmer,George Sale,John Balogun,DanLi,Dan Jones,Jeffrey Molldrem,Rainer Storb,Qing Ma,Chemokine Receptor CCR5Mediates Allo-Immune Responses in Graft-vs-Host Disease,Biol Blood MarrowTransplant.2010March；16(3):311-319,doi:10.1016/j.bbmt2009.12.002。还已经发现CCR5⁺群体表现出活化的效应T细胞表型的特征。在异体刺激下，CCR5表达上调，并且CCR5⁺细胞在T细胞活化标志物的共表达下增殖。此外，活化的产生炎性细胞因子TNFα、IL-2或IFN-γ的T细胞呈CCR5阳性。因此，可以理解CCR5是GVHD效应细胞的标志物，并且CCR5⁺ T细胞是人急性GVHD发病机理的积极参与者。

如上所述，免疫抑制已被用作GVHD的预防疗法，并且已经成为预防GVHD的主要药理策略。自20世纪50年代以来，一直使用甲氨蝶呤作为通过抑制二氢叶酸还原酶以及产生胸苷和嘌呤来关闭T细胞的方法。Anthony D.Sung and Nelson J.Chao,Concise Review:Acute Graft-Versus-Host Disease:Immunobiology,Prevention,and Treatment,StemCells Translations Medicine 2013；2:25-32(“Sung 2013”)。移植后，环磷酰胺是另一种消除快速分裂T细胞的方法，其在最近的临床试验中显示出了希望。钙调磷酸酶抑制剂环孢菌素和他克莫司抑制T细胞增殖；自20世纪70年代以来，与甲氨蝶呤的组合已被成功使用，并且是大多数预防方案的基石。然而，这些药剂具有许多副作用，包括延迟的细胞计数和免疫恢复、血栓性微血管病和可逆性后部脑病综合征。肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂吗替麦考酚酯和哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)抑制剂西罗莫司已被提议作为替代药剂，但在最佳药物组合、给药剂量或时机方面尚无明确共识。