[发明专利]阿尔茨海默病的基于IDALOPIRDINE的组合治疗

说明书

本发明涉及基于idalopirdine、巴氯芬和阿坎酸治疗阿尔茨海默病或阿尔茨海默病相关疾病的组合治疗和方法，其中idalopirdine以低于最佳的剂量提供。

技术领域

本发明涉及用于治疗阿尔茨海默病和相关疾病的新的组合和方法。更具体地，本发明涉及基于idalopirdine、巴氯芬和阿坎酸的阿尔茨海默病和相关疾病的新的组合治疗。

背景技术

阿尔茨海默病(AD)是原型皮层性痴呆，其特征为记忆损伤并伴有言语困难(语言障碍，其中存在语言和语言理解的受损)、运动障碍(在不存在运动或感觉受损的情况下不能协调和执行某些有意的运动和姿势)以及认识失能(无法识别物体、人、声音、形状或气味)，这些可归因于皮层相关区域的参与。也会涉及特殊症状例如痉挛性截瘫(影响下肢的虚弱症)[1–4]。

阿尔茨海默病的发病率随着年龄急剧增加。目前，AD是最常见的痴呆症病因。它的临床特征是认知功能的整体下降，其缓慢发展，并最终使患者卧床不起、失禁并依赖于监护护理。平均来说，死亡发生在诊断后9年[5]。联合国人口规划项目估计，到2050年超过80岁的人口数量将达到3亿7千万。目前，据估计年龄超过85岁的人中有50％患有AD。因此，在50年内，全世界将有超过1亿人患有痴呆症。需要经常性护理和其他服务的人口的巨大数量，将严重影响医疗、财政和人力资源[6]。

记忆损伤是疾病的早期特点，并涉及情景记忆(日常事件的记忆)。在疾病后期涉及语义记忆(言语和视觉意义的记忆)。相比较而言，工作记忆(用于暂时储存和操作信息的涉及结构和过程的短期记忆)和程序记忆(无意识记忆，是技术和过程的长期记忆)保留到更晚。随着疾病发展，出现了语言受损、视觉感知和空间的缺损、认识失能和运用失能等其他特征。

阿尔茨海默病的经典描述具有足够的特性，从而允许鉴定约80％的病例[7]。然而，确实存在着临床异质性，这对于临床管理来说是重要的，而且为功能不同的形式的特异性药物治疗提供了进一步的暗示[8]。

AD的病理特征包括含有β-淀粉样肽(Aβ)的细胞外淀粉样蛋白斑块的沉积、主要由Tau蛋白组成的细胞内神经元纤维缠结、以及进行性神经元和突触的功能障碍和丧失[9-11]。阿尔茨海默氏病(AD)的病因仍然不明，在过去的几十年中，已经提出了有关AD病因的几种主要假说：“胆碱能假说”在AD发展中的乙酰胆碱能信号传导的减少中起着特殊的作用，“淀粉样蛋白级联假说”指出了神经退行性过程是一系列的淀粉样前体蛋白(APP)异常加工引起的事件[12]，修订后的“Tau假说”[13]提出细胞骨架的变化是触发性病理事件，以及最近的神经免疫调节假说优先考虑了AD的病因和进展中免疫信号传导的变化[19]。解释AD进展的最广泛接受的理论仍然是淀粉样蛋白级联假说[14-16]，AD研究人员主要致力于确定与成淀粉样蛋白Aβ肽相关的毒性潜在的机制。重要的是，微血管通透性的改变和血管重塑(表现为在AD过程中异常的血管生成和血脑屏障的破坏)被确定为与APP毒性有关的关键事件[17]。

突触密度变化是一种病理病变，与APP和Tau聚集体的沉积相比，其与认知障碍的更为相关。研究表明，淀粉样蛋白病理学以神经递质特异性的方式发展，其中胆碱能末梢最脆弱，其次是谷氨酸能末梢，最后是GABA能末梢[11]。谷氨酸是哺乳动物神经系统中最丰富的兴奋性神经递质，其功能作用与GABA能抑制性神经元受体很好地平衡。在病理条件下，谷氨酸在突触间隙中的异常积累导致谷氨酸受体过度活化[18]，从而导致认知功能障碍并最终导致神经元细胞死亡。这个过程称为兴奋性毒性，通常在急性和慢性神经系统疾病期间在神经元组织中观察到，并且现在被认为是AD的主要病理诱因之一。此外，在AD中观察到的抑制性GABA介导的神经元回路功能障碍会增加神经元细胞中谷氨酸信号失调的负面影响。

迄今为止，两类药物治疗(在大多数国家总共批准5种药物)被用于改善或减缓AD症状，该药物治疗依赖于一些乙酰胆碱酯酶调节剂和NMDA谷氨酸受体(NMDAR)的阻断剂[20–22]。