[发明专利]抗微生物聚(烷基化咪唑鎓)盐

说明书

本文公开了包含式(I)的重复单元的聚合物或包含式(I)和(II)的重复单元的共聚物，其中R¹至R¹²、m、n、p、q、x和y如本文所定义。该聚合物和共聚物具有抗微生物作用，并且可以治疗性地使用或以旨在用作洗涤剂的制剂使用。在优选的实施方式中，具有的电荷被限制在主链的阳离子聚(烷基化咪唑鎓)氯化物盐由盐酸、二胺、甲醛和乙二醛的混合物通过Debus‑Radziszewski反应合成。

技术领域

本发明涉及聚(烷基化咪唑鎓)氯化物盐及其作为针对广谱细菌的抗微生物剂的用途，以及包含所述聚合物盐的组合物。

背景技术

在本说明书中对先前出版的文件的列出或讨论不必一定认为是承认该文件是现有技术的一部分或是公知常识。

难以治疗的耐多药病原体的出现和传播是世界卫生保健系统、研究院所、临床医生、政府机构和广大民众极为关注的问题。最近，世界卫生组织(WHO)发布了急需新抗生素或抗细菌剂的细菌列表。该列表的制定是为了指导和促进新抗生素的研究和开发，这是WHO为应对全球对抗微生物药物日益增长的耐药性所做的努力的一部分。列表中最关键的细菌是耐碳青霉烯的鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)(CRAB)、耐碳青霉烯的铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)(CRPA)和产生超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的耐碳青霉烯的肠杆菌科(Enterobacteriaceae)(CREB)。ESBL-CREB的一些实例包括耐碳青霉烯的大肠杆菌(Escherichia coli)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)复合体、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)和产氧克雷伯菌(Klebsiella oxytoca)。

另一类抗细菌药物是抗微生物肽(AMP)，被认为是治疗多药耐药细菌的有前途的候选药物。然而，它们目前的使用通常受到对哺乳动物细胞的高毒性和/或通常较高的最低抑制浓度的限制(例如参见Hancock,R.E.等人,Nat.Biotechnol.,2006.24,1551-1557)。AMP的实例包括多粘菌素，多粘菌素是一组环状脂肽，其通常对革兰氏阴性细菌表现出抗微生物选择性。然而，多粘菌素具有特定的氨基酸序列，这使得它们通常生产起来昂贵(Davis,S.D.,Antimicrob.Agents Chemother.,1975,8,50-53)。另外，粘杆菌素(多粘菌素E)的使用可能导致负面副作用，如肾毒性，因此，如果其他抗生素失败，它仅被认为是最后的解决方法而被使用。

除肽外，由于强效抗细菌作用，合成聚合物还被广泛用作消毒剂，尽管它们通常对哺乳动物细胞具有较高的毒性。广泛使用的抗细菌聚合物的一些实例是聚六亚甲基双胍(PHMB)和季铵聚合物，诸如聚(二烯丙基二甲基氯化铵)(PDADMAC)。已报道的其他有希望的抗微生物聚合物包括：

·季铵聚合物(Liu,S.,等人,Biomaterials,2017,127,36-48；King,A.,等人,Biomacromolecules,2014,15,456-467)；

·聚咪唑鎓聚合物(Zheng,Z.,等人,ACS Appl.Mater.Interfaces,2016,8,12684-12692)；

·聚碳酸酯(Nederberg,F.,等人,Nat.Chem.,2011,3,409-414；Yang,C.,等人,Adv.Healthcare Mater.,2016,5,1272-1281；Chin,W.,等人,Macromolecules,2013,46,8797-8807)；

·聚降冰片烯(Lienkamp,K.,等人,J.Am.Chem.Soc.,2008,130,9836-9843；Al-Badri,Z.M.,等人,Biomacromolecules,2008,9,2805-2810)；