[发明专利]用于抑制实体瘤的转移、色素沉着过度和痛风的缓冲剂的肠胃外非全身性施用

说明书

单独或组合的pH升高剂和其他抗转移剂的肠胃外给药(除了直接全身性给药外)是有效的，并且克服了静脉内施用和口服施用在治疗实体瘤、黄褐斑和痛风中的缺点。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年4月17日提交的美国序号62/602,227；于2017年4月20日提交的美国序号62/602,358；于2017年4月20日提交的美国序号62/602,359；于2017年9月18日提交的美国序号62/559,947；于2017年9月15日提交的美国序号62/559,360；于2017年9月25日提交的美国序号62/562,725；于2017年12月22日提交的美国序号62/609,982；和于2018年3月7日提交的美国序号62/639,904的临时申请的优先权。这些文件的内容通过引用以其整体并入本文。

技术领域

本发明涉及肠胃外地、非全身地、特别是局部地施用的抗转移剂(包括缓冲剂)导致肿瘤对转移的抗性的用途。升高pH的缓冲剂在治疗色素沉着过度和痛风中也是有用的。本身是非全身性的局部施用和其他肠胃外施用两者都被认为克服了被设计成升高局部pH的缓冲剂的口服施用和全身性肠胃外施用的困难。

背景技术

尽管在治疗性地靶向转移病变方面做出了巨大努力，但转移的进展仍然是癌症患者的死亡率最高的风险。与肿瘤进展相关的肿瘤侵袭和转移是癌症死亡的主要原因，并且理解决定恶性细胞经由侵袭至远处组织的转移扩散的机制可能是肿瘤学中的核心问题。

已知原发性肿瘤中的微环境酸中毒增加了细胞运动性和侵袭性，导致增加的转移，并且实体瘤存在于相对低pH的微环境中，大概是因为这样的肿瘤的低氧性质、葡萄糖的增加的糖酵解代谢和不良的灌注。早在1979年，Turner,GA,Experientia(1979)35:1657-1658就报导了酸性pH促进通过胶原酶的肿瘤细胞的释放，由此促进转移。Curvier,C.等人,Clin.Exp Metastasis(1997)15:19-25报导了由于葡萄糖饥饿(glucose starvation)、低氧和酸中毒引起的肿瘤细胞的增强的侵袭能力。Rofstad,E.K.等人,Cancer Res(2006)66:6699-6706报导了人类黑素瘤细胞的酸性细胞外pH促进小鼠中的转移。

恶性实体瘤的细胞外pH是酸性的，在6.5至6.9的范围内，而正常组织的pH是明显更加碱性的7.2至7.5。这些观察结果已经导致“酸介导的侵袭假说”，其中源自肿瘤的酸通过促进正常细胞死亡和生长的肿瘤周围的实质(parenchyma)的细胞外基质(ECM)降解来促进肿瘤侵袭。

根据大众媒体的各种来源，某些医师已经实验了使用静脉内碳酸氢钠作为抑制转移性癌症的方法。

以在Cancer Res(2009)69:2260-2267中的出版物开始，Robey,I.F.等人的一系列文章证明了，口服碳酸氢盐减少了转移性乳腺癌的小鼠模型中自发性转移的形成。另外的出版物诸如Robey,I.F.等人,BMC Cancer(2011)11:235-245和Robey,I.F.,等人,BioMedRes International(2013)第1-10页以及Robey,I.F.等人,J.Integr.Uncol.(2015)4:1-8描述了首先在小鼠中，并且然后在人类志愿者中口服施用碳酸氢盐作为转移的抑制剂。