[发明专利]吡非尼酮的气雾剂输送

说明书

本发明涉及液体的吸入方法和吸入装置领域。特别地，本发明涉及一种使用具有雾化喷嘴(6)的吸入装置的吸入方法，并且涉及通过这种吸入装置产生含有吡非尼酮的水性制剂的气雾剂的方法。

背景技术

液体的雾化器或其他气雾剂生成器很久以来就为本领域已知。其中，此类装置用于医学科学和治疗。在此，其用作吸入装置用于以气雾剂形式，即以嵌入气体中的小液滴形式施用活性成分。此类吸入装置例如由文献EP 0 627 230 B1已知。该吸入装置的主要部件是待气雾剂化的液体容纳于其中的储存器；用于产生足够高以供雾化的压力的泵送单元；以及呈喷嘴形式的雾化装置。泵送单元被定义为能够移动或压缩流体材料的单元或装置部件，其包括至少一个泵送室，并且可选地还包括辅助部件，例如主体、接口等。借助于泵送单元，液体以离散量(即不连续地)从储存器中抽出，并馈送到喷嘴。泵送单元在不具有推进剂的情况下工作并且机械地产生压力。

此类吸入装置的已知实施方案在WO 91/14468 A1中提出。在此类装置中，连接到外壳的泵送室中的压力通过可移动中空活塞的移动产生。所述活塞可移动地布置在固定泵送室的内部。所述中空活塞的(上游布置的)入口与储存器(储存器管道部分)的内部流体连接。其(下游布置的)末端通到泵送室中。此外，抑制流体回流到储存器中的止回阀布置在活塞末端的内部。

为了填充活塞，将所述活塞以其上游末端直接连接到储存器。通过拉出泵送室的活塞，其内部容积增大，使得在泵送室内部建立增加的压力不足。该压力通过中空活塞传播到储存器中，使得液体从所述储存器吸入活塞中。同时，所述阀在其末端处打开，因为储存器内部的压力高于(仍然是空的)泵送室内部。泵送室逐渐填充。同时，当可移动活塞到达其下死点，并且泵送室被填充时，弹簧被加载并在运动端处锁定。

该弹簧可手动解锁。然后储存的能量突然释放。活塞再次在泵送室的方向上被推动并进入所述泵送室，从而减小了其内部容积。现在关闭前述止回阀，使得在泵送室内部建立越来越大的压力，因为阻止了液体回流到储存器中。最终，该压力导致液体从布置在泵送室下游端处的喷嘴射出。

为了避免已喷射出的液体或甚至外部空气回流的风险，可在泵送室的下游端正好在喷嘴之前布置另一止回阀(后续被称为出口阀)，以允许排放的液体通过，但阻止了进入的气体。

活塞布置在被设计成螺旋弹簧的压力弹簧内部，因此限制了其外径。同样由于通常典型的小容积(例如15μl)，活塞被设计成具有薄内部(并且通常外部也薄)直径。

可移动活塞的这种典型的小内径(例如，0.3mm至1.0mm)连同布置于其中的止回阀的小尺寸是所述构造的缺点。小直径导致高流动阻力，使得特别地，较高粘度的介质仅非常缓慢地流入和流过活塞。换句话讲，所述构造尤其适用于低粘度(水性)液体并适用于发射其低剂量。此外，难以制造小直径的足够紧的止回阀。

化合物吡非尼酮(5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮)是一种抗纤维化和消炎的药物化合物，已发现其特别用于预防和治疗纤维化疾病和病症，例如肺纤维化。然而，已被指出可用于治疗特发性肺纤维化的吡非尼酮口服产品已产生了不良反应，特别是诸如皮肤光敏性、胃肠道或肝脏问题等不良反应。通过吸入药物的雾化制剂向肺局部给药可避免口服产品的这些全身作用。

现有技术在例如US 9,517,204中描述了用于吸入用途的包含吡非尼酮的制剂，其公开了可用于吸入施用的吡非尼酮的粉末制剂。

文献WO 2012/010638描述了适用于气雾剂施用的吡非尼酮或吡啶酮类似物化合物的制剂，所述气雾剂例如通过雾、气-液悬浮液、液体雾化、干粉和/或定量吸入气雾剂施用进行。液体雾化器、高效液体雾化器、定量吸入器和干粉吸入器装置被描述为用于分配制剂的潜在适用装置。特别地，在该文件中还描述了使用吡非尼酮水溶液和液体雾化器装置的气雾剂分析研究。然而，液体雾化器依赖于向药物组合物受试者的连续递送，并且通常依赖于较长的给药时间，并且需要更高剂量的液体药物的装置负载以便在受试者中实现有效成分的目标剂量。使用常规雾化施用单剂的相对较长的时间对于患者是负担，因此是该递送技术的缺点。