[发明专利]用于优化癌症治疗方案的SLFN11蛋白的量化

说明书

本发明提供了用于确定肿瘤，特别是肺部肿瘤是否对包括铂基药剂(如顺铂)和选择性包括紫杉醇的治疗方案作出反应的方法。通过质谱法直接精确地检测和量化从肺癌患者获得的肺部肿瘤组织收集的肺癌细胞中特定的Schlafen家族成员11(SLFN11)片段肽。与参照水平进行对比确定癌症患者对紫杉醇加铂基药剂(如顺铂)的化疗药物的治疗是否会有积极或消极地反应。

本申请要求申请号为62/522,670、名称为“用于优化癌症治疗方案的SLFN11蛋白的量化”、于2017年6月20日提交的美国临时申请的优先权，其内容通过引用全部并入本文。

技术领域

本发明提供了用于治疗癌症患者的改进的方法。分析来自患者的肿瘤组织且分析的结果用于选择出施用于患者的改进或者优化的治疗方案。

背景技术

目前，没有被核准用于指示癌症患者经标准化疗的治疗效果的预测性生物标志物。Schlafen家族成员11(SLFN11)蛋白被广泛报道为对DNA损伤化疗药剂敏感所必需的。外源性介导的对SLFN11的抑制与卵巢癌和肺癌患者中对铂基药剂的反应不佳有关。另外，临床前的肺癌模型暗示SLFN11表达或许是对顺铂、PARP抑制剂和拓扑异构酶抑制剂的反应有用的生物标志物。

目前，通过免疫组织化学、RNA表达或DNA甲基化评估SLFN11的肿瘤表达。然而，并没有有效测量患者肿瘤细胞中的SLFN11蛋白的标准化方法。提供了基于质谱法的分析方法，该方法精确地定量使用紫杉醇(taxane)加铂(TP)治疗的早期肺癌患者的封存样本中的SLFN11蛋白，并将SLFN11蛋白的定量水平与患者的总生存率相关联。

肺癌是导致男性癌症相关死亡的最常见的原因，并且是仅次于乳腺癌的导致女性癌症相关死亡的第二常见原因。总的来说，在美国有17.4％被诊断患有肺癌的患者在确诊后存活五年，然而在发展中国家这个结果更低。铂基DNA损伤型化疗药物可以延长肺癌患者的生存期。化疗药物顺铂是用于多种不同类型癌症，包括肺癌的标准的治疗手段。以紫杉醇为基础的微管破坏化疗药剂同样可以延长肺癌患者的生存期。紫杉醇是微管破坏药剂，并且通常被认为是用于多种不同类型癌症，包括肺癌的最常用的化疗药剂之一。

铂基化疗药剂引起DNA交联，如单加成物、链间交联、链内交联或DNA蛋白质交联。这些药剂主要作用于鸟嘌呤相邻的n-7位置，形成1,2链内交联。由此导致的交联抑制了癌症细胞中的DNA修复和/或DNA合成。

SLFN11蛋白具有多种功能。其中之一是结合并隔离tRNA，从而阻止其经过转录后的加工成熟，并且加快了它们的脱酰作用，因此阻止了蛋白质合成。SLFN11不抑制病毒RNA的逆转录、整合、复制和核输出。另外，SLFN11可能在响应外界诱导的DNA损伤的细胞周期停滞和/或诱导凋亡中起作用。因此，在肿瘤细胞中较高水平的SLFN11蛋白有助于预防蛋白质的合成，以及促进由化疗药剂(如铂基化疗药剂)诱导的DNA损伤后的肿瘤细胞凋亡。

发明内容

本发明提供了一种治疗肺癌患者的方法，包括以下步骤：(a)通过质谱法，量化取自患者的肿瘤样本制备而成的蛋白消化物(比如蛋白酶消化物)中特定的SLFN11片段肽的水平，并计算样本中所述SLFN11片段肽的水平；(b)将所述SLFN11片段肽的水平与参照水平进行对比；(c)当所述SLFN11片段肽水平高于所述参照水平时，使用包含有效量的紫杉醇化疗药剂与铂基药剂的组合的治疗方案治疗患者；(d)当所述SLFN11片段肽的水平低于所述参照水平时，使用不包含有效量的紫杉醇化疗药剂与铂基药剂的组合的治疗方案治疗患者。所述参照水平可以为100amol/μg.,+/-95amol/μg,+/-75amol/μg,+/-50amol/μg,或+/-25amol/μg所分析的生物样本蛋白。所述蛋白消化物可以为胰蛋白酶消化物。所述肿瘤样本可以是细胞、细胞集合或固体组织，并且可以是福尔马林固定的，并且可选地是石蜡包埋的。