[发明专利]基于托品酰胺的眼用制剂

说明书

本发明涉及一种包含托品酰胺、至少一种浓度小于2.5％的环糊精、至少一种浓度小于2.5％的表面活性剂的眼用组合物。所述组合物在中性pH下是物理稳定的。

技术领域

本发明涉及一种包含托品酰胺(tropicamide)、浓度小于2.5％的至少一种环糊精、浓度小于2.5％的至少一种表面活性剂的眼用组合物。所述组合物在中性pH下是物理稳定的。

背景技术

托品酰胺是一种以通常0.5％-1％浓度在眼用制剂中使用的具有散瞳和睫状肌麻痹作用的合成分子。主要应用是用于诊断目的，用于检查眼底和其他眼部结构。对于结膜炎、角膜炎、虹膜炎、虹膜睫状体炎和葡萄膜炎的病例已经报道了治疗指征。

托品酰胺(式I)

是一种弱碱且其水溶性相当低，并且在通常存在于制剂中的赋形剂如缓冲剂、渗透剂、防腐剂存在下可能会进一步降低(Saettone et al.，Int J Pharm 1988，43；67-76)。

托品酰胺的水溶性随着pH的降低而增加。1％的托品酰胺溶液需要约5的pH。

泪液的生理pH在6.5～7.6的范围内变化，平均值为7.0±0.20(Abelson MB，ArchOphthalmol 1981，99；301)。给予pH超出此范围的滴眼液对人眼而言耐受性很差，这会通过诱导流泪反应而恢复生理pH。作为必然的后果，诱导的流泪会降低活性成分的生物利用度(Lee VHL et al.，J Ocular Pharmacol 1986，2：67-108)。

当前可用的托品酰胺滴眼剂在4.0-5.8的酸性pH下进行配制(Lik Thai Lim etal.，Int J Ophtalmol 2014，7：1067-1068)，并且应该以重复的剂量进行给药，在某些情况下甚至以5'的距离给药3-4次。由于被酸性溶液刺激的眼睛需要20-40分钟才能恢复其生理pH值，因此这种给药方式会给患者带来长期不适感(William H et al.，British JOphthalmol，1984，68：549-552)。

Cappello等人(Int J Pharmaceutics 2001，213：75-81)描述了在0.02M磷酸盐缓冲液中以pH 7.4获得了物理稳定的1％托品酰胺溶液：物理稳定性通过添加4％的羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)而获得。尽管HP-β-CD的浓度不高，但包括成本、毒性和甚至生物利用度在内的有效原因也促使同一作者要降低HP-β-CD的含量。Cappello等人报道，实际上，与0.1％羟丙基甲基纤维素结合使用，在高压釜中120℃下加热所述制剂20分钟，然后室温下搅拌所述溶液6天，能够将HP-β-CD的浓度从4％降低至0.9％。显然，这种工序，特别是对于所需的高温和定时而言，不可能进行工业规模化。