[发明专利]TGF-β受体II型融合蛋白及其用途

说明书

在某些方面，本公开文本涉及TβRII融合多肽，所述TβRII融合多肽包含异源部分以及可用于选择性拮抗TβRII配体的TβRII多肽的细胞外结构域的截短的配体结合部分。本公开文本还提供了用于治疗或预防与TGFβ相关的障碍的组合物和方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年5月4日提交的美国临时申请号62/501,229、2017年5月24日提交的美国临时申请62/510,422号；和2017年10月30日提交的美国临时申请62/578,674号的优先权。将前述申请通过引用以其整体并入本文中。

背景技术

转化生长因子-β(TGFβ)超家族成员是多效性细胞因子，其参与基本细胞功能，诸如增殖、分化、凋亡、运动、细胞外基质产生、组织重塑、血管生成、免疫应答、细胞粘附，而且在不同于慢性炎性病症和癌症的疾病病态的病理生理中起关键作用。TGFβ超家族成员已被分为如下主要家族类别，其包括TGFβ、骨形态发生蛋白(BMP)、成骨蛋白(OP)、生长和分化因子(GDF)、抑制素/激活素、苗勒管抑制物质(MIS)和神经胶质来源的神经营养因子(GDNF)。

TGFβ超家族成员通过诱导特定I型和II型丝氨酸/苏氨酸激酶受体的异聚复合物的形成来跨质膜转导其信号，进而活化SMAD蛋白的特定子集(一些抑制性和一些兴奋性蛋白)。SMAD分子化合物将信号中继到细胞核中，在细胞核中所述SMAD分子化合物与其他蛋白质一起指导转录反应。

TGFβ超家族信号传导功能失调已与数种临床障碍相联系，所述临床障碍包括癌症、纤维化、骨病、糖尿病性肾病以及慢性血管疾病诸如动脉粥样硬化。

因此，本公开文本的目的为提供用于调节TGFβ超家族信号传导的组合物和方法。

发明内容

本公开文本部分提供TβRII多肽融合蛋白和此类融合蛋白作为TGFβ1或TGFβ3的选择性拮抗剂的用途。如本文所述，包含TβRII细胞外结构域(ECD)的部分或全部，具有或不具有其他突变的多肽以不同亲和力结合和/或抑制TGFβ1或TGFβ3。特别地，与具有较短接头的TβRII多肽相比，包含异源部分(例如，Fc免疫球蛋白结构域)和长度至少10个氨基酸的接头(例如，具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的接头)的TβRII多肽与异常优异的TGFβ1和TGFβ3结合特性相关。因此，在某些方面，本公开文本提供用于选择性抑制TGFβ超家族相关障碍的TβRII多肽。