[发明专利]钴胺素衍生物及其用于治疗因缺乏维生素B12供应引起的疾病的用途

说明书

本发明涉及式(I)的钴胺素衍生物及其用于因缺乏维生素B₁₂支持引起的疾病中的用途，其中X是具有选自以下式的配体：‑(CH₂)_1‑5‑S‑(CH₂)_0‑3‑CH₃、‑S‑(CH₂)_1‑5‑NH₂或其中R₁＝H、甲基或乙基，和R₃＝‑H或

哺乳动物利用B₁₂或钴胺素衍生物作为两种酶(即甲硫氨酸合成酶和甲基丙二酰-CoA变位酶)的辅因子。甲硫氨酸合成酶催化高半胱氨酸甲基化形成氨基酸甲硫氨酸，同时伴有5-甲基四氢叶酸再生为四氢叶酸。该反应严格依赖于甲基钴胺素(MeCbl)。需要四氢叶酸来支持嘌呤和嘧啶的生物合成，因此其对于细胞增殖和稳态是至关重要的。甲基丙二酰-CoA变位酶是胆固醇分解过程中产生的甲基丙二酰CoA、支链氨基酸和奇数链脂肪酸的交换所，其将甲基丙二酰-CoA转化为琥珀酰-CoA，其支持能量代谢。甲基丙二酰-CoA变位酶的反应严格依赖于5’-脱氧腺苷钴胺素(AdoCbl)。由于哺乳动物缺乏从头合成钴胺素的能力，它们进化出吸收膳食B₁₂的两种生物活性辅因子形式(MeCbl和AdoCBl)的策略。

为了向哺乳动物细胞中充分供应钴胺素，钴胺素必须首先从食物中转运到体细胞，其次哺乳动物有机体必须能通过适当的胞内加工途径来使用钴胺素，这严格依赖于CblC酶(也称为MMACHC，B₁₂分子伴侣，和CblC分子伴侣)的活性。B₁₂的吸收及其随后在体内的分布由一系列复杂的载体蛋白、受体和转运蛋白介导，并且可以描述B₁₂从食物到体细胞的相关途径。B₁₂在胞外流体中的转运依赖于三种同源的载体蛋白，即内因子、钴胺传递蛋白(也称为钴胺传递蛋白II)和钴胺素结合蛋白(haptocorrin，也称为R-蛋白或钴胺传递蛋白I)。胃肠道摄取途径障碍是非膳食诱导的B₁₂缺乏症的最常见诱因(Nielsen et al.,NatureReviews(2012),345-354).

已有报道称在老年人中，潜在的维生素B₁₂缺乏症可能与进行性脑萎缩相关。高半胱氨酸浓度的适度升高可能与痴呆(尤其是阿尔茨海默病)风险升高相关。维生素B₁₂缺乏症的诱因可能有若干不同原因。一个可能原因是因维生素B₁₂膳食摄入不足引起，因此高风险组包括一般素食主义者、绝对素食主义者和老年人。另一个原因可能是因壁细胞的内在因子缺乏引起的维生素B₁₂吸收不良，因胃酸不足或因药物相互作用而导致的维生素B₁₂从食物中的摄入收到干扰。其它原因可见于例如肠切除、热带口炎性腹泻或克罗恩病的肠病中。

对于细胞中的维生素B₁₂加工，有非常罕见和常染色体隐性遗传形式的钴胺素病。钴胺素病被分类为若干个不同的互补组。通常，突变导致生物合成MeCbl和AdoCBl的生物化学途径存在缺陷该病表现为高半胱氨酸尿症和甲基丙二酸尿症。CblC将进入细胞的钴胺素加工为普通中间体cob(II)alamin/cob(I)alamin。CblC中的突变代表最常见的钴胺素代谢的先天障碍(Gherasim et al.,The Journal of Biological Chemistry,vol.290(2015)pp 11393-11402)。

本发明的目的是提供含硫钴胺素衍生物，其可有助于治疗由以下原因引起的维生素B₁₂相关缺陷：从食物摄入到需要维生素B₁₂的细胞中的维生素B₁₂不足，B₁₂的转运和胞内加工途径的遗传缺陷或其它干扰。这样的钴胺素衍生物可特别地具有改善的生物活性。