[发明专利]用于治疗癌症、视网膜病症和心肌病的三取代嘧啶化合物和组合物

说明书

本公开涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。其还公开了包括式(I)化合物的药物组合物及其用途，特别是在治疗与相对于生理学或期望的RhoI/Cdc42表达或功能水平增加相关的疾病或病症中的用途。

优先权声明

本申请要求2017年5月2日提交的意大利专利申请第102017000047189的优先权，其公开内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及用于治疗心肌病、视网膜病症和癌症，特别是黑色素瘤的新型Rhoj抑制剂。

黑色素瘤是一种由黑色素细胞恶性转化发展而成的癌症，其发病率正在上升，而不幸的是，诸如达卡巴嗪和大剂量白细胞介素-2(IL-2)化疗等传统疗法具有细胞毒性且疗效不佳，这就增加了对新治疗方法的需求。

最近的策略包括使用BRAF抑制剂，例如维罗非尼。此外，使用阻断免疫检查点分子的抗体的免疫治疗方法，例如靶向抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)的易普利姆玛(ipilimumab)，目前用于治疗不可切除的黑色素瘤。其他研究使用PD1抑制剂组合，如纳武单抗(nivolumab)和易普利姆玛。虽然这些治疗可以在一些患者中引起显著的反应，但是只有30％的患者对这些治疗有反应。早期疾病特别需要改进的治疗方法，只有白细胞介素2和溶瘤病毒治疗取得了非常有限的成功。

在这种情况下，一种可替代且有前景的方法是将多种试剂和传统抗癌方式(放疗、化疗或手术)结合在一起来使用，以提高治疗效果并减少副作用。

然而，所有这些可能的治疗策略并没有使黑色素瘤患者死亡率和转移性黑色素瘤的进展显着下降。对化疗的内在和/或获得性耐药仍然是一个主要问题，并产生了确定治疗它的新途径的强烈需求。此外，确定具有有限毒性并可用于治疗早期疾病(III期)的试剂将具有重要的治疗适用性。

由于RhoJ表达调节黑色素瘤的发展，因此RhoJ目前在联合治疗策略中被认为是有效的靶标。RhoJ是小GTP酶Rho家族的成员，已知能够结合和激活PAK激酶。功能验证研究表明，RhoJ激活PAK1，然后其抑制p53信号转导和黑色素瘤细胞在体外的凋亡途径。

背景技术

其他研究表明，RhoJ和PAK1还调节黑色素瘤细胞在体外的迁移和侵袭，以及在黑色素瘤异种移植模型中的肿瘤生长和侵袭。虽然已知RhoJ在内皮细胞生物学和血管生成中起作用，但尚不清楚RhoJ是否对黑色素细胞肿瘤的生长具有细胞自主效应。最近的研究已经确定，在原生小鼠模型中RhoJ调节黑色素瘤肿瘤的生长和发育，与IV期黑色素瘤相比，RhoJ在III期黑色素瘤中的表达水平更高。总体而言，这些体外和体内研究表明，RhoJ和PAK1促进新生黑色素瘤肿瘤的生长，抑制凋亡并刺激血管生成。最近的研究表明，RhoJ在肿瘤细胞中发挥作用，通过阻断BAD的磷酸化来抑制凋亡，从而阻止BAD诱导凋亡。RhoJ相互作用抑制剂阻断PAK激酶诱导的BAD磷酸化，这与PAK抑制剂观察到的效果相似。

此外，Rhoj还被认为在心肌病的病理生理学诸如扩张型心肌病(DCM)中发挥核心作用，并可能成为特异性操纵内皮丝状伪足突起的治疗靶点。

由于这些原因，阻断RhoJ可以被认为是治疗病理疾病诸如心肌病、视网膜疾病、III期或IV期黑色素瘤以及对其他疗法表现出抗性的其他癌症的有用工具。

因此，需要新的化合物来抑制RhoJ。

发明内容

本发明的目的是提供用作RhoJ抑制剂的新化合物。

根据权利要求1的化合物，权利要求7的药物组合物，权利要求10、11和12的用途已经满足了上述目的。在从属权利要求中阐述了优选实施方式。

附图说明

现在将参照附图详细描述本发明，其中：