[发明专利]制备α-甲基-L-脯氨酸的方法

说明书

本发明公开了一种从脯氨酸开始制备α‑甲基‑L‑脯氨酸的方法，该方法包括三个步骤，首先用氯醛转化，接着用溴甲烷转化，然后用HCl水溶液转化。

技术领域

本发明公开了一种从脯氨酸开始制备α-甲基-L-脯氨酸的方法，该方法包括三个步骤，首先用氯醛转化，接着用溴甲烷转化，然后用HCl水溶液转化。

发明背景

α-甲基-L-脯氨酸可以用作为例如肽模拟物，并允许制备构象限制的肽。

Wang等人，Synlett 1999，1，33-36，公开了通过将脯氨酸与氯醛转化为2-三氯甲基噁唑烷酮，然后将其与碘甲烷甲基化为4-甲基-2-三氯甲基噁唑烷酮，然后通过用甲醇钠处理将其转化为N-甲酰基α-甲基-L-脯氨酸甲酯而制备N-甲酰基α-甲基-L-脯氨酸甲酯的方法。

Wang报道用碘甲烷进行甲基化，产率为58％。

比较实施例1a，1b，1c和1d证实了使用乙腈时的产率明显低于使用甲苯时的产率。

WO 2012/019430 A1公开了脯氨酸与氯醛在氯仿中反应成2-三氯甲基噁唑烷酮的产率为67％；然后将2-三氯甲基噁唑烷酮用碘甲烷甲基化，产率为75％，然后将甲基化的2-三氯甲基噁唑烷酮用SOCl₂转化为α-甲基-L-脯氨酸甲酯，产率为70％。

F.J.Sayago等人在Tetrahedron,2008,64,84-91中，是综述文章并且在第86页的方案3中公开了从L-脯氨酸开始制备α-烷基-L-脯氨酸。

CN 102372698 A在第[0464]至[0476]段中，公开了从L-脯氨酸开始制备2-甲基-脯氨酸甲酯。在STEP1中，氯仿用作溶剂，脯氨酸与氯醛反应，产率为67％。

WO 2013/182972 A1在第110页的实施例5.1中公开了化合物α-甲基-L-脯氨酸盐酸盐。

需要一种具有较高产率的制备α-甲基-L-脯氨酸的方法。

出乎意料的是，发现：

当在甲苯和乙酸中进行L-脯氨酸与氯醛的转化时，产率为85％；而当使用乙腈代替甲苯时，产率仅在41％，71％和小于80％之间，请参见我们的比较实施例1a，1b，1c和1d，并且所述71％的产率所需要乙腈的体积是提供85％的产率的甲苯的体积的两倍；

当在甲基化步骤中使用溴甲烷代替碘甲烷时，观察到产率为76％，而不仅仅是如Wang报道的使用碘甲烷时的58％的产率；和

当用浓HCl水溶液进行经甲基化的2-三氯甲基噁唑烷酮的转化时，产率为78％。

该方法允许以相对较小的反应体积和较短的反应时间进行反应。

除非另有说明，否则使用以下缩写：

BuLi 丁基锂，如果没有其他说明，则特别是正丁基锂

氯醛 三氯乙醛，MW 147.4g/mol

水合氯醛 MW 165.4g/mol

式(1)化合物 CAS号42856-71-3，α-甲基-L-脯氨酸

LDA 二异丙基氨基锂，CAS号4111-54-0

式(4)化合物 L-脯氨酸，CAS号147-85-3，(S)-吡咯烷-2-甲酸

THF 四氢呋喃

wt％ 重量百分比

发明内容